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万見
- PDB-8po3: Discovery and Optimisation of Potent, Efficacious and Selective I... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8po3
タイトルDiscovery and Optimisation of Potent, Efficacious and Selective Inhibitors Targeting EGFR Exon20 Insertion Mutations. Compound 18 bound to EGFR[V948R]
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードSIGNALING PROTEIN / EGFR / Exon 20 insertion / non-small cell lung cancer / oncology
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of protein kinase C activity / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / response to hydroxyisoflavone / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / ovulation cycle / EGFR interacts with phospholipase C-gamma ...positive regulation of protein kinase C activity / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / response to hydroxyisoflavone / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / ovulation cycle / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / epidermal growth factor binding / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / tongue development / response to UV-A / PLCG1 events in ERBB2 signaling / midgut development / ERBB2-EGFR signaling pathway / hydrogen peroxide metabolic process / morphogenesis of an epithelial fold / PTK6 promotes HIF1A stabilization / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / digestive tract morphogenesis / Signaling by EGFR / response to cobalamin / intracellular vesicle / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / eyelid development in camera-type eye / cerebral cortex cell migration / protein insertion into membrane / ERBB2 Regulates Cell Motility / protein tyrosine kinase activator activity / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / positive regulation of bone resorption / Signaling by ERBB4 / PI3K events in ERBB2 signaling / negative regulation of mitotic cell cycle / positive regulation of phosphorylation / MAP kinase kinase kinase activity / hair follicle development / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / GAB1 signalosome / embryonic placenta development / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / salivary gland morphogenesis / positive regulation of vasoconstriction / placental growth factor receptor activity / positive regulation of glial cell proliferation / hepatocyte growth factor receptor activity / boss receptor activity / protein tyrosine kinase collagen receptor activity / stem cell factor receptor activity / platelet-derived growth factor beta-receptor activity / brain-derived neurotrophic factor receptor activity / platelet-derived growth factor alpha-receptor activity / transmembrane-ephrin receptor activity / epidermal growth factor receptor activity / insulin-like growth factor receptor activity / macrophage colony-stimulating factor receptor activity / Signaling by ERBB2 / GRB2 events in EGFR signaling / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / GPI-linked ephrin receptor activity / vascular endothelial growth factor receptor activity / GRB2 events in ERBB2 signaling / fibroblast growth factor receptor activity / SHC1 events in ERBB2 signaling / insulin receptor activity / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / cellular response to dexamethasone stimulus / ossification / liver regeneration / positive regulation of DNA repair / basal plasma membrane / cellular response to epidermal growth factor stimulus / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of superoxide anion generation / epithelial cell proliferation / positive regulation of DNA replication / neuron projection morphogenesis / Signal transduction by L1 / positive regulation of protein localization to plasma membrane / astrocyte activation / cellular response to amino acid stimulus / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cellular response to estradiol stimulus / lung development / EGFR downregulation / synaptic membrane / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Constitutive Signaling by EGFRvIII
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.13 Å
データ登録者Hargreaves, D.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery and Optimization of Potent, Efficacious and Selective Inhibitors Targeting EGFR Exon20 Insertion Mutations.
著者: Thomson, C. / Barton, P. / Braybrooke, E. / Colclough, N. / Dong, Z. / Evans, L. / Floc'h, N. / Guerot, C. / Hargreaves, D. / Khurana, P. / Li, S. / Li, X. / Lister, A. / McCoull, W. / ...著者: Thomson, C. / Barton, P. / Braybrooke, E. / Colclough, N. / Dong, Z. / Evans, L. / Floc'h, N. / Guerot, C. / Hargreaves, D. / Khurana, P. / Li, S. / Li, X. / Lister, A. / McCoull, W. / McWilliams, L. / Orme, J.P. / Packer, M.J. / Swaih, A.M. / Ward, R.A. / Winlow, P. / Ye, Y.
履歴
登録2023年7月3日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年6月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年6月19日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.22024年11月6日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,1152
ポリマ－37,5931
非ポリマー5221
水4,035224
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area0 Å2
ΔGint0 kcal/mol
Surface area14250 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)110.000, 84.360, 34.760
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37593.402 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1
発現宿主: Spodoptera frugiperda ascovirus 1d (ウイルス)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-2II / 2-methyl-5-[[3-[1-[(3~{S})-1-propanoylpyrrolidin-3-yl]-4-pyridin-4-yl-pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]-3~{H}-isoindol-1-one


分子量: 521.610 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H31N5O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 224 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.15 Å3/Da / 溶媒含有率: 42.66 % / 解説: small plate-like crystals
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: PEG 8K 12%w/v pH 0, PCPT 0.1M pH 5.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04 / 波長: 0.91587 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年10月13日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.91587 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.805→110.171 Å / Num. obs: 159456 / % possible obs: 93.3 % / 冗長度: 5.8 % / CC1/2: 0.995 / Net I/σ(I): 7.4
反射 シェル解像度: 1.805→1.836 Å / Num. unique obs: 77 / CC1/2: 0.484

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
MOSFLMデータ削減
Aimlessデータスケーリング
BUSTER2.11.8 (24-FEB-2021)精密化
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.13→42.18 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.912 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.867 / SU R Cruickshank DPI: 0.251 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.283 / SU Rfree Blow DPI: 0.218 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.21
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2688 938 5.01 %RANDOM
Rwork0.2191 ---
obs0.2217 18712 99.3 %-
原子変位パラメータBiso mean: 23.67 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--1.2332 Å20 Å20 Å2
2--1.6554 Å20 Å2
3----0.4223 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.28 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.13→42.18 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2246 0 39 224 2509
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0082345HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.963174HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d836SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes380HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2345HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.21
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion17.5
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion303SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2156SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 2.13→2.15 Å / Total num. of bins used: 47
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3168 -5.41 %
Rwork0.2611 385 -
all0.2643 407 -
obs--99.75 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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