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- PDB-8jt8: Crystal structure of 5-HT2AR in complex with (R)-IHCH-7179 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8jt8
タイトルCrystal structure of 5-HT2AR in complex with (R)-IHCH-7179
要素5-hydroxytryptamine receptor 2A,Soluble cytochrome b562
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR / serotonin receptor / antipsychotic
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of heat generation / protein localization to cytoskeleton / 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine binding / Gq/11-coupled serotonin receptor activity / phospholipase C-activating serotonin receptor signaling pathway / positive regulation of phosphatidylinositol biosynthetic process / G protein-coupled serotonin receptor signaling pathway / G protein-coupled serotonin receptor complex / neurofilament / sensitization ...positive regulation of heat generation / protein localization to cytoskeleton / 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine binding / Gq/11-coupled serotonin receptor activity / phospholipase C-activating serotonin receptor signaling pathway / positive regulation of phosphatidylinositol biosynthetic process / G protein-coupled serotonin receptor signaling pathway / G protein-coupled serotonin receptor complex / neurofilament / sensitization / positive regulation of cytokine production involved in immune response / Serotonin receptors / cell body fiber / artery smooth muscle contraction / serotonin receptor signaling pathway / urinary bladder smooth muscle contraction / serotonin binding / negative regulation of synaptic transmission, glutamatergic / G protein-coupled serotonin receptor activity / positive regulation of platelet aggregation / neurotransmitter receptor activity / positive regulation of DNA biosynthetic process / temperature homeostasis / protein tyrosine kinase activator activity / regulation of dopamine secretion / negative regulation of potassium ion transport / positive regulation of execution phase of apoptosis / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / behavioral response to cocaine / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / positive regulation of fat cell differentiation / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / positive regulation of vasoconstriction / release of sequestered calcium ion into cytosol / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of glycolytic process / dendritic shaft / glycolytic process / electron transport chain / caveola / memory / positive regulation of inflammatory response / intracellular calcium ion homeostasis / positive regulation of neuron apoptotic process / positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / virus receptor activity / presynaptic membrane / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / cytoplasmic vesicle / chemical synaptic transmission / G alpha (q) signalling events / postsynaptic membrane / periplasmic space / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / electron transfer activity / iron ion binding / response to xenobiotic stimulus / axon / neuronal cell body / glutamatergic synapse / dendrite / positive regulation of cell population proliferation / heme binding / protein-containing complex binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
5-Hydroxytryptamine 2A receptor / 5-hydroxytryptamine receptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / : / (2R)-2,3-dihydroxypropyl (9Z)-octadec-9-enoate / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / Soluble cytochrome b562 / 5-hydroxytryptamine receptor 2A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Escherichia coli (大腸菌)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Chen, Z. / Fan, L. / Wang, S.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82225025 中国
引用ジャーナル: Cell / 年: 2024
タイトル: Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design.
著者: Zhangcheng Chen / Jing Yu / Huan Wang / Peiyu Xu / Luyu Fan / Fengxiu Sun / Sijie Huang / Pei Zhang / He Huang / Shuo Gu / Bowen Zhang / Yue Zhou / Xiaobo Wan / Gang Pei / H Eric Xu / Jianjun ...著者: Zhangcheng Chen / Jing Yu / Huan Wang / Peiyu Xu / Luyu Fan / Fengxiu Sun / Sijie Huang / Pei Zhang / He Huang / Shuo Gu / Bowen Zhang / Yue Zhou / Xiaobo Wan / Gang Pei / H Eric Xu / Jianjun Cheng / Sheng Wang /
要旨: Effective treatments for complex central nervous system (CNS) disorders require drugs with polypharmacology and multifunctionality, yet designing such drugs remains a challenge. Here, we present a ...Effective treatments for complex central nervous system (CNS) disorders require drugs with polypharmacology and multifunctionality, yet designing such drugs remains a challenge. Here, we present a flexible scaffold-based cheminformatics approach (FSCA) for the rational design of polypharmacological drugs. FSCA involves fitting a flexible scaffold to different receptors using different binding poses, as exemplified by IHCH-7179, which adopted a "bending-down" binding pose at 5-HTR to act as an antagonist and a "stretching-up" binding pose at 5-HTR to function as an agonist. IHCH-7179 demonstrated promising results in alleviating cognitive deficits and psychoactive symptoms in mice by blocking 5-HTR for psychoactive symptoms and activating 5-HTR to alleviate cognitive deficits. By analyzing aminergic receptor structures, we identified two featured motifs, the "agonist filter" and "conformation shaper," which determine ligand binding pose and predict activity at aminergic receptors. With these motifs, FSCA can be applied to the design of polypharmacological ligands at other receptors.
履歴
登録2023年6月21日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年2月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年4月10日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD ..._citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年5月8日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: 5-hydroxytryptamine receptor 2A,Soluble cytochrome b562
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,07915
ポリマ－41,9581
非ポリマー4,12114
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area880 Å2
ΔGint0 kcal/mol
Surface area17530 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)48.890, 54.030, 177.840
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP21221
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-1201-

MG

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 5-hydroxytryptamine receptor 2A,Soluble cytochrome b562 / 5-HT-2 / 5-HT-2A / Serotonin receptor 2A / Cytochrome b-562


分子量: 41958.074 Da / 分子数: 1 / 変異: S162K,M164W,M1007W,R1098I,H1102I,R1106G,S372N / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Escherichia coli (大腸菌)
遺伝子: HTR2A, HTR2, cybC
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P28223, UniProt: P0ABE7

-
非ポリマー , 6種, 14分子

#2: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#3: 化合物 ChemComp-EZX / 1-(4-fluorophenyl)-4-[(7R)-2,5,11-triazatetracyclo[7.6.1.0^2,7.0^12,16]hexadeca-1(15),9,12(16),13-tetraen-5-yl]butan-1-one


分子量: 377.455 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H24FN3O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-OLC / (2R)-2,3-dihydroxypropyl (9Z)-octadec-9-enoate / 1-Oleoyl-R-glycerol / L-グリセロ-ル3-オレア-ト


分子量: 356.540 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H40O4
#5: 化合物 ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#6: 化合物 ChemComp-1PE / PENTAETHYLENE GLYCOL / PEG400 / ペンタエチレングリコ-ル


分子量: 238.278 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H22O6 / コメント: 沈殿剤*YM
#7: 化合物 ChemComp-PEG / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル


分子量: 106.120 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H10O3

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.8 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.06 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 脂質キュービック相法 / pH: 8
詳細: 100 mM Tris/HCl, 160 mM Potassium fluoride, 30% PEG400

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL45XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年7月20日
放射モノクロメーター: M / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.7→48.89 Å / Num. obs: 13075 / % possible obs: 96 % / 冗長度: 25.8 % / CC1/2: 0.997 / Rpim(I) all: 0.068 / Net I/σ(I): 7.9
反射 シェル解像度: 2.7→2.83 Å / 冗長度: 19.2 % / Mean I/σ(I) obs: 1.3 / Num. unique obs: 1418 / CC1/2: 0.351 / Rpim(I) all: 0.55 / % possible all: 78

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0267精密化
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.7→47.19 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.907 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.926 / SU B: 21.179 / SU ML: 0.391 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 1.428 / ESU R Free: 0.365 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : REFINED INDIVIDUALLY
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2698 632 4.8 %RANDOM
Rwork0.2477 ---
obs0.2489 12403 96.04 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 169.25 Å2 / Biso mean: 64.423 Å2 / Biso min: 20.41 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-2.28 Å20 Å20 Å2
2--3.06 Å2-0 Å2
3----5.34 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.7→47.19 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2720 0 210 0 2930
Biso mean--91.3 --
残基数----355
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0110.0132985
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0172979
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.7431.6194035
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.5331.5636843
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.275352
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg32.67323.796108
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.99115464
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg18.109156
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0840.2413
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0080.023151
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02629
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it6.4546.5581417
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other6.4526.5561416
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it9.3479.8491766
LS精密化 シェル解像度: 2.7→2.77 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.262 29 -
Rwork0.348 691 -
all-720 -
obs--77.09 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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