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- PDB-8jt6: 5-HT1A-Gi in complex with compound (R)-IHCH-7179 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8jt6
タイトル5-HT1A-Gi in complex with compound (R)-IHCH-7179
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • ScFv16
  • Soluble cytochrome b562,5-hydroxytryptamine receptor 1A
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Serotonin receptor / 5-HT1AR / Gi-protein
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of serotonin secretion / Gi/o-coupled serotonin receptor activity / regulation of hormone secretion / regulation of behavior / receptor-receptor interaction / Serotonin receptors / serotonin receptor activity / G protein-coupled serotonin receptor activity / regulation of dopamine metabolic process / serotonin receptor signaling pathway ...regulation of serotonin secretion / Gi/o-coupled serotonin receptor activity / regulation of hormone secretion / regulation of behavior / receptor-receptor interaction / Serotonin receptors / serotonin receptor activity / G protein-coupled serotonin receptor activity / regulation of dopamine metabolic process / serotonin receptor signaling pathway / neurotransmitter receptor activity / serotonin metabolic process / serotonin binding / gamma-aminobutyric acid signaling pathway / exploration behavior / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / behavioral fear response / regulation of vasoconstriction / adenylate cyclase inhibitor activity / positive regulation of protein localization to cell cortex / T cell migration / Adenylate cyclase inhibitory pathway / D2 dopamine receptor binding / response to prostaglandin E / adenylate cyclase regulator activity / G protein-coupled serotonin receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway / cellular response to forskolin / regulation of mitotic spindle organization / Regulation of insulin secretion / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / negative regulation of insulin secretion / electron transport chain / G protein-coupled receptor binding / response to peptide hormone / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / centriolar satellite / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / photoreceptor disc membrane / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / GDP binding / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / G alpha (z) signalling events / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / retina development in camera-type eye / G protein activity / GTPase binding / Ca2+ pathway / midbody / fibroblast proliferation / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / cell cortex / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / chemical synaptic transmission / G alpha (q) signalling events / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / Ras protein signal transduction / periplasmic space / electron transfer activity / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / ciliary basal body / G protein-coupled receptor signaling pathway / iron ion binding
類似検索 - 分子機能
5-Hydroxytryptamine 1A receptor / 5-hydroxytryptamine receptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit ...5-Hydroxytryptamine 1A receptor / 5-hydroxytryptamine receptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / : / Chem-J40 / PALMITIC ACID / 5-hydroxytryptamine receptor 1A / Soluble cytochrome b562 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
Escherichia coli (大腸菌)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3 Å
データ登録者Chen, Z. / Xu, P. / Huang, S. / Xu, H.E. / Wang, S.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2018YFA0507002 中国
引用ジャーナル: Cell / 年: 2024
タイトル: Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design.
著者: Zhangcheng Chen / Jing Yu / Huan Wang / Peiyu Xu / Luyu Fan / Fengxiu Sun / Sijie Huang / Pei Zhang / He Huang / Shuo Gu / Bowen Zhang / Yue Zhou / Xiaobo Wan / Gang Pei / H Eric Xu / Jianjun ...著者: Zhangcheng Chen / Jing Yu / Huan Wang / Peiyu Xu / Luyu Fan / Fengxiu Sun / Sijie Huang / Pei Zhang / He Huang / Shuo Gu / Bowen Zhang / Yue Zhou / Xiaobo Wan / Gang Pei / H Eric Xu / Jianjun Cheng / Sheng Wang /
要旨: Effective treatments for complex central nervous system (CNS) disorders require drugs with polypharmacology and multifunctionality, yet designing such drugs remains a challenge. Here, we present a ...Effective treatments for complex central nervous system (CNS) disorders require drugs with polypharmacology and multifunctionality, yet designing such drugs remains a challenge. Here, we present a flexible scaffold-based cheminformatics approach (FSCA) for the rational design of polypharmacological drugs. FSCA involves fitting a flexible scaffold to different receptors using different binding poses, as exemplified by IHCH-7179, which adopted a "bending-down" binding pose at 5-HTR to act as an antagonist and a "stretching-up" binding pose at 5-HTR to function as an agonist. IHCH-7179 demonstrated promising results in alleviating cognitive deficits and psychoactive symptoms in mice by blocking 5-HTR for psychoactive symptoms and activating 5-HTR to alleviate cognitive deficits. By analyzing aminergic receptor structures, we identified two featured motifs, the "agonist filter" and "conformation shaper," which determine ligand binding pose and predict activity at aminergic receptors. With these motifs, FSCA can be applied to the design of polypharmacological ligands at other receptors.
履歴
登録2023年6月21日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年2月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年4月10日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD ..._citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年5月8日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.32024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
E: ScFv16
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
R: Soluble cytochrome b562,5-hydroxytryptamine receptor 1A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)178,79314
ポリマ－175,1155
非ポリマー3,6789
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 ABG

#1: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Adenylate cyclase-inhibiting G alpha protein


分子量: 40414.047 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAI1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P63096
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1


分子量: 37915.496 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P62873
#4: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7432.554 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P59768

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抗体 / タンパク質 , 2種, 2分子 ER

#3: 抗体 ScFv16


分子量: 28813.047 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
#5: タンパク質 Soluble cytochrome b562,5-hydroxytryptamine receptor 1A / Cytochrome b-562 / 5-HT-1A / 5-HT1A / G-21 / Serotonin receptor 1A


分子量: 60539.715 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Escherichia coli (大腸菌), (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
遺伝子: cybC, HTR1A, ADRB2RL1, ADRBRL1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P0ABE7, UniProt: P08908

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非ポリマー , 4種, 9分子

#6: 化合物
ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#7: 化合物 ChemComp-PLM / PALMITIC ACID / パルミチン酸


分子量: 256.424 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H32O2
#8: 化合物 ChemComp-J40 / [(2R)-1-[oxidanyl-[(2R,3R,5S,6R)-2,3,5,6-tetrakis(oxidanyl)-4-phosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-3-tetradecanoyloxy-propan-2-yl] (5E,8E)-hexadeca-5,8,11,14-tetraenoate


分子量: 854.895 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C39H68O16P2
#9: 化合物 ChemComp-EZX / 1-(4-fluorophenyl)-4-[(7R)-2,5,11-triazatetracyclo[7.6.1.0^2,7.0^12,16]hexadeca-1(15),9,12(16),13-tetraen-5-yl]butan-1-one


分子量: 377.455 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H24FN3O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: 5-HT1A-Gi in complex with compound (R)-IHCH-7179 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE-PROPANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 70 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 175082 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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