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- PDB-8ghb: The structure of h12-LOX in monomeric form -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8ghb
タイトルThe structure of h12-LOX in monomeric form
要素Polyunsaturated fatty acid lipoxygenase ALOX12
キーワードOXIDOREDUCTASE / Lipoxygenase / platelets / lipid-modifying enzyme / lipid oxidation
機能・相同性
機能・相同性情報


unsaturated fatty acid metabolic process / hepoxilin-epoxide hydrolase activity / leukotriene A4 metabolic process / lipoxin B4 biosynthetic process / Synthesis of Hepoxilins (HX) and Trioxilins (TrX) / Biosynthesis of DPAn-6 SPMs / 加水分解酵素; エーテル・チオエーテル加水分解酵素; エーテル加水分解酵素 / arachidonate 12-lipoxygenase / lipoxin A4 biosynthetic process / Biosynthesis of DHA-derived SPMs ...unsaturated fatty acid metabolic process / hepoxilin-epoxide hydrolase activity / leukotriene A4 metabolic process / lipoxin B4 biosynthetic process / Synthesis of Hepoxilins (HX) and Trioxilins (TrX) / Biosynthesis of DPAn-6 SPMs / 加水分解酵素; エーテル・チオエーテル加水分解酵素; エーテル加水分解酵素 / arachidonate 12-lipoxygenase / lipoxin A4 biosynthetic process / Biosynthesis of DHA-derived SPMs / Biosynthesis of DPAn-3-derived maresins / arachidonate 15-lipoxygenase / arachidonate 15-lipoxygenase activity / arachidonate 12(S)-lipoxygenase activity / Synthesis of 12-eicosatetraenoic acid derivatives / linoleate 13S-lipoxygenase activity / Biosynthesis of Lipoxins (LX) / lipoxygenase pathway / 酸化還元酵素; 分子状酸素を取り込み一電子供与する; オキシゲナーゼ類; 2分子の酸素を取り込む / arachidonate metabolic process / lipid oxidation / hepoxilin biosynthetic process / negative regulation of muscle cell apoptotic process / linoleic acid metabolic process / negative regulation of platelet aggregation / superoxide anion generation / fatty acid oxidation / establishment of skin barrier / lipid metabolic process / sarcolemma / iron ion binding / extracellular exosome / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Lipoxygenase, vertebrates, PLAT domain / Lipoxygenase, mammalian / Lipoxygenase, conserved site / Lipoxygenases iron-binding region signature 2. / Lipoxygenase, iron binding site / Lipoxygenases iron-binding region signature 1. / Lipoxygenase / Lipoxygenase, C-terminal / Lipoxigenase, C-terminal domain superfamily / Lipoxygenase ...Lipoxygenase, vertebrates, PLAT domain / Lipoxygenase, mammalian / Lipoxygenase, conserved site / Lipoxygenases iron-binding region signature 2. / Lipoxygenase, iron binding site / Lipoxygenases iron-binding region signature 1. / Lipoxygenase / Lipoxygenase, C-terminal / Lipoxigenase, C-terminal domain superfamily / Lipoxygenase / Lipoxygenase iron-binding catalytic domain profile. / Lipoxygenase homology 2 (beta barrel) domain / PLAT/LH2 domain / PLAT/LH2 domain superfamily / PLAT/LH2 domain / PLAT domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Polyunsaturated fatty acid lipoxygenase ALOX12
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.76 Å
データ登録者Black, K.A. / Mobbs, J.I. / Venugopal, H. / Thal, D.M. / Glukhova, A.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
Other private
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35 GM131835 米国
引用ジャーナル: Blood / 年: 2023
タイトル: Cryo-EM structures of human arachidonate 12S-lipoxygenase bound to endogenous and exogenous inhibitors.
著者: Jesse I Mobbs / Katrina A Black / Michelle Tran / Wessel A C Burger / Hariprasad Venugopal / Theodore R Holman / Michael Holinstat / David M Thal / Alisa Glukhova /
要旨: Human 12-lipoxygenase (12-LOX) is a key enzyme involved in platelet activation, and the regulation of its activity has been targeted for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Despite the ...Human 12-lipoxygenase (12-LOX) is a key enzyme involved in platelet activation, and the regulation of its activity has been targeted for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Despite the clinical importance of 12-LOX, the exact mechanisms by which it affects platelet activation are not fully understood, and the lack of structural information has limited drug discovery efforts. In this study, we used single-particle cryo-electron microscopy to determine high-resolution structures (1.7-2.8 Å) of human 12-LOX. Our results showed that 12-LOX can exist in multiple oligomeric states, from monomer to hexamer, which may affect its catalytic activity and membrane association. We also identified different conformations within the 12-LOX dimer, which likely represent different time points in its catalytic cycle. Furthermore, we identified small molecules bound to 12-LOX. The active site of the 12-LOX tetramer was occupied by an endogenous 12-LOX inhibitor, a long-chain acyl coenzyme A. In addition, we found that the 12-LOX hexamer can simultaneously bind to arachidonic acid and ML355, a selective 12-LOX inhibitor that has passed a phase 1 clinical trial for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia and received a fast-track designation by the Food and Drug Administration. Overall, our findings provide novel insights into the assembly of 12-LOX oligomers, their catalytic mechanism, and small molecule binding, paving the way for further drug development targeting the 12-LOX enzyme.
履歴
登録2023年3月9日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年8月9日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月11日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22024年5月1日Group: Refinement description / カテゴリ: em_3d_fitting / em_3d_fitting_list / Item: _em_3d_fitting_list.3d_fitting_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Polyunsaturated fatty acid lipoxygenase ALOX12
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)76,5072
ポリマ－76,4521
非ポリマー561
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: microscopy
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Polyunsaturated fatty acid lipoxygenase ALOX12 / Arachidonate (12S)-lipoxygenase / 12S-LOX / 12S-lipoxygenase / Arachidonate (15S)-lipoxygenase / ...Arachidonate (12S)-lipoxygenase / 12S-LOX / 12S-lipoxygenase / Arachidonate (15S)-lipoxygenase / Linoleate (13S)-lipoxygenase / Lipoxin synthase 12-LO / Platelet-type lipoxygenase 12


分子量: 76451.508 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ALOX12, 12LO, LOG12 / 細胞株 (発現宿主): expi293 cells / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: P18054, 酸化還元酵素; 分子状酸素を取り込み一電子供与する; オキシゲナーゼ類; 2分子の酸素を取り込む, arachidonate 12-lipoxygenase, arachidonate ...参照: UniProt: P18054, 酸化還元酵素; 分子状酸素を取り込み一電子供与する; オキシゲナーゼ類; 2分子の酸素を取り込む, arachidonate 12-lipoxygenase, arachidonate 15-lipoxygenase, 加水分解酵素; エーテル・チオエーテル加水分解酵素; エーテル加水分解酵素
#2: 化合物 ChemComp-FE2 / FE (II) ION


分子量: 55.845 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Fe
研究の焦点であるリガンドがあるかN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Monomeric human 12-Lipoxygenase / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.075 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持詳細: 15mA / グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（補正後）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20_4459: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
4Gctf1.18CTF補正
7UCSF Chimeraモデルフィッティング
12cryoSPARC３次元再構成
13PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 2736609
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 2.76 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 35994 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT
原子モデル構築Source name: AlphaFold / タイプ: in silico model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0065428
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.827378
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d13.6152021
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.052796
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.009959

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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