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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8g04 | ||||||||||||
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タイトル | Structure of signaling thrombopoietin-MPL receptor complex | ||||||||||||
要素 |
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キーワード | CYTOKINE (サイトカイン) / TPO / TpoR / receptor (受容体) / signaling / haematology | ||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 thrombopoietin receptor activity / basophil homeostasis / monocyte homeostasis / thrombopoietin-mediated signaling pathway / positive regulation of hematopoietic stem cell proliferation / cell surface receptor signaling pathway via STAT / positive regulation of lymphocyte proliferation / megakaryocyte differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / positive regulation of platelet formation ...thrombopoietin receptor activity / basophil homeostasis / monocyte homeostasis / thrombopoietin-mediated signaling pathway / positive regulation of hematopoietic stem cell proliferation / cell surface receptor signaling pathway via STAT / positive regulation of lymphocyte proliferation / megakaryocyte differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / positive regulation of platelet formation / eosinophil homeostasis / neutrophil homeostasis / megakaryocyte development / Platelet Aggregation (Plug Formation) / immunoglobulin mediated immune response / cytokine activity / growth factor activity / hormone activity / 血小板 / cellular response to hypoxia / 核膜 / cell population proliferation / positive regulation of MAPK cascade / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / neuron projection / positive regulation of protein phosphorylation / external side of plasma membrane / signaling receptor binding / neuronal cell body / positive regulation of cell population proliferation / ゴルジ体 / 細胞膜 / extracellular space / extracellular region / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å | ||||||||||||
データ登録者 | Tsutsumi, N. / Jude, K.M. / Gati, C. / Garcia, K.C. | ||||||||||||
資金援助 | 米国, 3件
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引用 | ジャーナル: Cell / 年: 2023 タイトル: Structure of the thrombopoietin-MPL receptor complex is a blueprint for biasing hematopoiesis. 著者: Naotaka Tsutsumi / Zahra Masoumi / Sophie C James / Julie A Tucker / Hauke Winkelmann / William Grey / Lora K Picton / Lucie Moss / Steven C Wilson / Nathanael A Caveney / Kevin M Jude / ...著者: Naotaka Tsutsumi / Zahra Masoumi / Sophie C James / Julie A Tucker / Hauke Winkelmann / William Grey / Lora K Picton / Lucie Moss / Steven C Wilson / Nathanael A Caveney / Kevin M Jude / Cornelius Gati / Jacob Piehler / Ian S Hitchcock / K Christopher Garcia / 要旨: Thrombopoietin (THPO or TPO) is an essential cytokine for hematopoietic stem cell (HSC) maintenance and megakaryocyte differentiation. Here, we report the 3.4 Å resolution cryoelectron microscopy ...Thrombopoietin (THPO or TPO) is an essential cytokine for hematopoietic stem cell (HSC) maintenance and megakaryocyte differentiation. Here, we report the 3.4 Å resolution cryoelectron microscopy structure of the extracellular TPO-TPO receptor (TpoR or MPL) signaling complex, revealing the basis for homodimeric MPL activation and providing a structural rationalization for genetic loss-of-function thrombocytopenia mutations. The structure guided the engineering of TPO variants (TPO) with a spectrum of signaling activities, from neutral antagonists to partial- and super-agonists. Partial agonist TPO decoupled JAK/STAT from ERK/AKT/CREB activation, driving a bias for megakaryopoiesis and platelet production without causing significant HSC expansion in mice and showing superior maintenance of human HSCs in vitro. These data demonstrate the functional uncoupling of the two primary roles of TPO, highlighting the potential utility of TPO in hematology research and clinical HSC transplantation. | ||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8g04.cif.gz | 205.7 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8g04.ent.gz | 155.6 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8g04.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/g0/8g04 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/g0/8g04 | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | 29644MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 18381.322 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: THPO, MGDF / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P40225 | ||||||
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#2: タンパク質 | 分子量: 71493.445 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MPL, TPOR / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P40238 #3: 糖 | ChemComp-NAG / #4: 糖 | ChemComp-MAN / 研究の焦点であるリガンドがあるか | N | |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Thrombopoietin signaling complex with two thrombopoietin receptor chains タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT | ||||||||||||||||||||
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分子量 | 値: 0.16 MDa / 実験値: NO | ||||||||||||||||||||
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) | ||||||||||||||||||||
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) | ||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 7.2 | ||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 濃度: 3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 200 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3 | ||||||||||||||||||||
急速凍結 | 装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % / 凍結前の試料温度: 281 K / 詳細: 3s blotting |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 倍率(公称値): 81000 X / 倍率(補正後): 46382 X / 最大 デフォーカス(公称値): 2000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 100 µm / アライメント法: COMA FREE |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 10494 |
電子光学装置 | エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||
粒子像の選択 | 選択した粒子像数: 9537683 | ||||||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 329658 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 1V7N Accession code: 1V7N / Source name: PDB / タイプ: experimental model | ||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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