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万見
- PDB-8fu3: Structure Of Respiratory Syncytial Virus Polymerase with Novel No... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8fu3
タイトルStructure Of Respiratory Syncytial Virus Polymerase with Novel Non-Nucleoside Inhibitor
要素
  • Phosphoprotein
  • RNA-directed RNA polymerase L
キーワードVIRAL PROTEIN / RSV / Polymerase / Non-Nucleoside Inhibitor / TRANSFERASE
機能・相同性
機能・相同性情報


NNS virus cap methyltransferase / GDP polyribonucleotidyltransferase / Respiratory syncytial virus genome transcription / Translation of respiratory syncytial virus mRNAs / negative stranded viral RNA replication / Respiratory syncytial virus genome replication / RSV-host interactions / Maturation of hRSV A proteins / Assembly and release of respiratory syncytial virus (RSV) virions / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry ...NNS virus cap methyltransferase / GDP polyribonucleotidyltransferase / Respiratory syncytial virus genome transcription / Translation of respiratory syncytial virus mRNAs / negative stranded viral RNA replication / Respiratory syncytial virus genome replication / RSV-host interactions / Maturation of hRSV A proteins / Assembly and release of respiratory syncytial virus (RSV) virions / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; リン含有酸無水物に作用 / viral life cycle / virion component / mRNA 5'-cap (guanine-N7-)-methyltransferase activity / host cell cytoplasm / RNA-directed RNA polymerase / RNA-dependent RNA polymerase activity / GTPase activity / ATP binding / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
Phosphoprotein, pneumoviral / Pneumovirus phosphoprotein / RNA-directed RNA polymerase L methyltransferase domain, rhabdovirus / Virus-capping methyltransferase, MT domain / RNA-directed RNA polymerase, paramyxovirus / Mononegavirales RNA-directed RNA polymerase catalytic domain / Mononegavirus L protein 2-O-ribose methyltransferase / Mononegavirales mRNA-capping domain V / RNA-directed RNA polymerase L, C-terminal / Mononegavirales RNA dependent RNA polymerase ...Phosphoprotein, pneumoviral / Pneumovirus phosphoprotein / RNA-directed RNA polymerase L methyltransferase domain, rhabdovirus / Virus-capping methyltransferase, MT domain / RNA-directed RNA polymerase, paramyxovirus / Mononegavirales RNA-directed RNA polymerase catalytic domain / Mononegavirus L protein 2-O-ribose methyltransferase / Mononegavirales mRNA-capping domain V / RNA-directed RNA polymerase L, C-terminal / Mononegavirales RNA dependent RNA polymerase / Mononegavirales mRNA-capping region V / RdRp of negative ssRNA viruses with non-segmented genomes catalytic domain profile. / Mononegavirus L protein 2'-O-ribose methyltransferase domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-YBK / Phosphoprotein / RNA-directed RNA polymerase L
類似検索 - 構成要素
生物種Human respiratory syncytial virus A2 (ウイルス)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.88 Å
データ登録者Yu, X. / Abeywickrema, P. / Bonneux, B. / Behera, I. / Jacoby, E. / Fung, A. / Adhikary, S. / Bhaumik, A. / Carbajo, R.J. / Bruyn, S.D. ...Yu, X. / Abeywickrema, P. / Bonneux, B. / Behera, I. / Jacoby, E. / Fung, A. / Adhikary, S. / Bhaumik, A. / Carbajo, R.J. / Bruyn, S.D. / Miller, R. / Patrick, A. / Pham, Q. / Piassek, M. / Verheyen, N. / Shareef, A. / Sutto-Ortiz, P. / Ysebaert, N. / Vlijmen, H.V. / Jonckers, T.H.M. / Herschke, F. / McLellan, J.S. / Decroly, E. / Fearns, R. / Grosse, S. / Roymans, D. / Sharma, S. / Rigaux, P. / Jin, Z.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Commun Biol / 年: 2023
タイトル: Structural and mechanistic insights into the inhibition of respiratory syncytial virus polymerase by a non-nucleoside inhibitor.
著者: Xiaodi Yu / Pravien Abeywickrema / Brecht Bonneux / Ishani Behera / Brandon Anson / Edgar Jacoby / Amy Fung / Suraj Adhikary / Anusarka Bhaumik / Rodrigo J Carbajo / Suzanne De Bruyn / Robyn ...著者: Xiaodi Yu / Pravien Abeywickrema / Brecht Bonneux / Ishani Behera / Brandon Anson / Edgar Jacoby / Amy Fung / Suraj Adhikary / Anusarka Bhaumik / Rodrigo J Carbajo / Suzanne De Bruyn / Robyn Miller / Aaron Patrick / Quyen Pham / Madison Piassek / Nick Verheyen / Afzaal Shareef / Priscila Sutto-Ortiz / Nina Ysebaert / Herman Van Vlijmen / Tim H M Jonckers / Florence Herschke / Jason S McLellan / Etienne Decroly / Rachel Fearns / Sandrine Grosse / Dirk Roymans / Sujata Sharma / Peter Rigaux / Zhinan Jin /
要旨: The respiratory syncytial virus polymerase complex, consisting of the polymerase (L) and phosphoprotein (P), catalyzes nucleotide polymerization, cap addition, and cap methylation via the RNA ...The respiratory syncytial virus polymerase complex, consisting of the polymerase (L) and phosphoprotein (P), catalyzes nucleotide polymerization, cap addition, and cap methylation via the RNA dependent RNA polymerase, capping, and Methyltransferase domains on L. Several nucleoside and non-nucleoside inhibitors have been reported to inhibit this polymerase complex, but the structural details of the exact inhibitor-polymerase interactions have been lacking. Here, we report a non-nucleoside inhibitor JNJ-8003 with sub-nanomolar inhibition potency in both antiviral and polymerase assays. Our 2.9 Å resolution cryo-EM structure revealed that JNJ-8003 binds to an induced-fit pocket on the capping domain, with multiple interactions consistent with its tight binding and resistance mutation profile. The minigenome and gel-based de novo RNA synthesis and primer extension assays demonstrated that JNJ-8003 inhibited nucleotide polymerization at the early stages of RNA transcription and replication. Our results support that JNJ-8003 binding modulates a functional interplay between the capping and RdRp domains, and this molecular insight could accelerate the design of broad-spectrum antiviral drugs.
履歴
登録2023年1月16日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年11月1日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: RNA-directed RNA polymerase L
B: Phosphoprotein
C: Phosphoprotein
D: Phosphoprotein
E: Phosphoprotein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)371,3116
ポリマ－370,7345
非ポリマー5771
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 RNA-directed RNA polymerase L / Protein L / Large structural protein / Replicase / Transcriptase


分子量: 254482.750 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Human respiratory syncytial virus A2 (ウイルス)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P28887, RNA-directed RNA polymerase, mRNA (guanine-N7)-methyltransferase, 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの, GDP polyribonucleotidyltransferase
#2: タンパク質
Phosphoprotein / Protein P


分子量: 29062.895 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Human respiratory syncytial virus A2 (ウイルス)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P03421
#3: 化合物 ChemComp-YBK / 8-methoxy-3-methyl-N-{(2S)-3,3,3-trifluoro-2-[5-fluoro-6-(4-fluorophenyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]-2-hydroxypropyl}cinnoline-6-carboxamide


分子量: 576.515 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H25F5N4O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Structure Of Respiratory Syncytial Virus Polymerase with Novel Non-Nucleoside Inhibitor
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Human respiratory syncytial virus A2 (ウイルス)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 52 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.88 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 519118 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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