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- PDB-8fno: Structure of E138K/G140A/Q148R HIV-1 intasome with Dolutegravir bound -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8fno
タイトルStructure of E138K/G140A/Q148R HIV-1 intasome with Dolutegravir bound
要素
  • DNA (25-MER)
  • DNA (27-MER)
  • Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
キーワードVIRAL PROTEIN/DNA/INHIBITOR / Integrase / Nucleoprotein complex / Inhibitor / Drug resistance / VIRAL PROTEIN-DNA-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Depolymerization of the Nuclear Lamina / Nuclear Envelope Breakdown / lamin binding / Initiation of Nuclear Envelope (NE) Reformation / RHOD GTPase cycle / RHOF GTPase cycle / nuclear inner membrane / RHOC GTPase cycle / RHOJ GTPase cycle / CDC42 GTPase cycle ...Depolymerization of the Nuclear Lamina / Nuclear Envelope Breakdown / lamin binding / Initiation of Nuclear Envelope (NE) Reformation / RHOD GTPase cycle / RHOF GTPase cycle / nuclear inner membrane / RHOC GTPase cycle / RHOJ GTPase cycle / CDC42 GTPase cycle / RHOG GTPase cycle / RHOA GTPase cycle / RAC2 GTPase cycle / RAC3 GTPase cycle / RAC1 GTPase cycle / HIV-1 retropepsin / symbiont-mediated activation of host apoptosis / retroviral ribonuclease H / exoribonuclease H / exoribonuclease H activity / host multivesicular body / DNA integration / viral genome integration into host DNA / RNA-directed DNA polymerase / establishment of integrated proviral latency / telomerase activity / viral penetration into host nucleus / RNA stem-loop binding / RNA-DNA hybrid ribonuclease activity / 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの / nuclear envelope / host cell / viral nucleocapsid / DNA recombination / nuclear membrane / DNA-directed DNA polymerase / aspartic-type endopeptidase activity / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素 / DNA-directed DNA polymerase activity / symbiont-mediated suppression of host gene expression / symbiont entry into host cell / viral translational frameshifting / lipid binding / host cell nucleus / host cell plasma membrane / virion membrane / structural molecule activity / proteolysis / DNA binding / zinc ion binding / nucleus / membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
LEM-like domain / : / Thymopoietin protein / LEM-like domain profile. / Thymopoietin / LEM domain / LEM domain / LEM domain profile. / in nuclear membrane-associated proteins / LEM/LEM-like domain superfamily ...LEM-like domain / : / Thymopoietin protein / LEM-like domain profile. / Thymopoietin / LEM domain / LEM domain / LEM domain profile. / in nuclear membrane-associated proteins / LEM/LEM-like domain superfamily / Reverse transcriptase connection / Reverse transcriptase connection domain / Reverse transcriptase thumb / Reverse transcriptase thumb domain / Integrase Zinc binding domain / Zinc finger integrase-type profile. / Integrase-like, N-terminal / Integrase DNA binding domain / Integrase, C-terminal domain superfamily, retroviral / Integrase, N-terminal zinc-binding domain / Integrase, C-terminal, retroviral / Integrase DNA binding domain profile. / Immunodeficiency lentiviral matrix, N-terminal / gag gene protein p17 (matrix protein) / RNase H / Integrase core domain / Integrase, catalytic core / Integrase catalytic domain profile. / Retropepsin-like catalytic domain / Matrix protein, lentiviral and alpha-retroviral, N-terminal / Retroviral nucleocapsid Gag protein p24, C-terminal domain / Gag protein p24 C-terminal domain / RNase H type-1 domain profile. / Ribonuclease H domain / Retropepsins / Retroviral aspartyl protease / Aspartyl protease, retroviral-type family profile. / Peptidase A2A, retrovirus, catalytic / Reverse transcriptase domain / Reverse transcriptase (RNA-dependent DNA polymerase) / Reverse transcriptase (RT) catalytic domain profile. / Retrovirus capsid, C-terminal / Retroviral matrix protein / Retrovirus capsid, N-terminal / zinc finger / Zinc knuckle / Zinc finger, CCHC-type superfamily / Zinc finger, CCHC-type / Zinc finger CCHC-type profile. / Aspartic peptidase, active site / Eukaryotic and viral aspartyl proteases active site. / Aspartic peptidase domain superfamily / Ribonuclease H superfamily / Ribonuclease H-like superfamily / Reverse transcriptase/Diguanylate cyclase domain / DNA/RNA polymerase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-DLU / DNA / DNA (> 10) / Gag-Pol polyprotein / Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.46 Å
データ登録者Shan, Z.L. / Passos, D.O. / Strutzenberg, T.S. / Li, M. / Lyumkis, D.
資金援助 米国, 5件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)U01 AI136680 米国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)R01 AI146017 米国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)U54 AI170855 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35 GM132090 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM148049 米国
引用ジャーナル: Sci Adv / 年: 2023
タイトル: Mechanisms of HIV-1 integrase resistance to dolutegravir and potent inhibition of drug-resistant variants.
著者: Min Li / Dario Oliveira Passos / Zelin Shan / Steven J Smith / Qinfang Sun / Avik Biswas / Indrani Choudhuri / Timothy S Strutzenberg / Allan Haldane / Nanjie Deng / Zhaoyang Li / Xue Zhi ...著者: Min Li / Dario Oliveira Passos / Zelin Shan / Steven J Smith / Qinfang Sun / Avik Biswas / Indrani Choudhuri / Timothy S Strutzenberg / Allan Haldane / Nanjie Deng / Zhaoyang Li / Xue Zhi Zhao / Lorenzo Briganti / Mamuka Kvaratskhelia / Terrence R Burke / Ronald M Levy / Stephen H Hughes / Robert Craigie / Dmitry Lyumkis /
要旨: HIV-1 infection depends on the integration of viral DNA into host chromatin. Integration is mediated by the viral enzyme integrase and is blocked by integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), ...HIV-1 infection depends on the integration of viral DNA into host chromatin. Integration is mediated by the viral enzyme integrase and is blocked by integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), first-line antiretroviral therapeutics widely used in the clinic. Resistance to even the best INSTIs is a problem, and the mechanisms of resistance are poorly understood. Here, we analyze combinations of the mutations E138K, G140A/S, and Q148H/K/R, which confer resistance to INSTIs. The investigational drug 4d more effectively inhibited the mutants compared with the approved drug Dolutegravir (DTG). We present 11 new cryo-EM structures of drug-resistant HIV-1 intasomes bound to DTG or 4d, with better than 3-Å resolution. These structures, complemented with free energy simulations, virology, and enzymology, explain the mechanisms of DTG resistance involving E138K + G140A/S + Q148H/K/R and show why 4d maintains potency better than DTG. These data establish a foundation for further development of INSTIs that potently inhibit resistant forms in integrase.
履歴
登録2022年12月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年8月9日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年8月9日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年8月9日Data content type: Additional map / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年8月9日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02023年8月9日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年8月9日Data content type: Mask / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年8月9日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年9月20日Group: Data collection / Structure summary / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / struct / Item: _struct.title
改定 2.02025年3月26日Group: Advisory / Atomic model ...Advisory / Atomic model / Author supporting evidence / Data collection / Data processing / Database references / Derived calculations / Refinement description / Source and taxonomy / Structure summary
カテゴリ: atom_site / em_3d_reconstruction ...atom_site / em_3d_reconstruction / em_admin / em_ctf_correction / em_euler_angle_assignment / em_image_processing / em_image_recording / em_imaging / em_particle_selection / em_single_particle_entity / em_software / em_start_model / entity / entity_name_com / entity_src_gen / pdbx_contact_author / pdbx_entry_details / pdbx_nonpoly_scheme / pdbx_poly_seq_scheme / pdbx_struct_assembly / pdbx_struct_conn_angle / pdbx_struct_oper_list / pdbx_unobs_or_zero_occ_residues / pdbx_validate_torsion / refine / struct_conn / struct_ref / struct_ref_seq / struct_ref_seq_dif
Item: _em_admin.last_update / _em_image_recording.avg_electron_dose_per_image ..._em_admin.last_update / _em_image_recording.avg_electron_dose_per_image / _em_image_recording.detector_mode / _em_imaging.microscope_model / _entity.pdbx_description / _entity_name_com.name / _entity_src_gen.gene_src_common_name / _pdbx_entry_details.has_protein_modification / _pdbx_nonpoly_scheme.auth_seq_num / _pdbx_poly_seq_scheme.auth_mon_id / _pdbx_poly_seq_scheme.auth_seq_num / _pdbx_poly_seq_scheme.pdb_mon_id / _pdbx_struct_assembly.details / _pdbx_struct_assembly.oligomeric_details / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_ref.db_code / _struct_ref.pdbx_align_begin / _struct_ref.pdbx_db_accession / _struct_ref.pdbx_seq_one_letter_code / _struct_ref_seq.db_align_beg / _struct_ref_seq.pdbx_auth_seq_align_beg / _struct_ref_seq.pdbx_db_accession / _struct_ref_seq.seq_align_beg
解説: Atoms with unrealistic or zero occupancies
詳細: occupancy values for nucleotide 21 of chains F and L were changed to match those reported in the published paper.
Provider: author / タイプ: Coordinate replacement
改定 1.12025年3月26日Data content type: EM metadata
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Group: Data collection / Data processing ...Data collection / Data processing / Database references / Experimental summary / Source and taxonomy / Structure summary
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
カテゴリ: em_3d_reconstruction / em_admin ...em_3d_reconstruction / em_admin / em_ctf_correction / em_euler_angle_assignment / em_image_processing / em_image_recording / em_imaging / em_particle_selection / em_single_particle_entity / em_software / em_start_model / entity / entity_src_gen / struct_ref / struct_ref_seq / struct_ref_seq_dif
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _em_admin.last_update / _em_image_recording.avg_electron_dose_per_image ..._em_admin.last_update / _em_image_recording.avg_electron_dose_per_image / _em_image_recording.detector_mode / _em_imaging.microscope_model / _entity.pdbx_description / _entity_src_gen.gene_src_common_name / _struct_ref.db_code / _struct_ref.pdbx_align_begin / _struct_ref.pdbx_db_accession / _struct_ref.pdbx_seq_one_letter_code / _struct_ref_seq.db_align_beg / _struct_ref_seq.pdbx_auth_seq_align_beg / _struct_ref_seq.pdbx_db_accession / _struct_ref_seq.seq_align_beg

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
B: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
C: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
D: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
E: DNA (27-MER)
F: DNA (25-MER)
G: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
H: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
I: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
J: Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase
K: DNA (27-MER)
L: DNA (25-MER)
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)352,52120
ポリマ－351,45512
非ポリマー1,0678
水16,033890
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 , 1種, 8分子 ABCDGHIJ

#1: タンパク質
Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma,Integrase / Thymopoietin / isoforms beta/gamma / TP beta/gamma / Thymopoietin-related peptide isoforms ...Thymopoietin / isoforms beta/gamma / TP beta/gamma / Thymopoietin-related peptide isoforms beta/gamma / TPRP isoforms beta/gamma / IN


分子量: 39941.512 Da / 分子数: 8 / 変異: E138K,G140A,Q148R / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス)
遺伝子: TMPO, LAP2, gag-pol / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P42167, UniProt: P12497, 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの, 加水分解酵素; エステル加水分解酵素

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DNA鎖 , 2種, 4分子 EKFL

#2: DNA鎖 DNA (27-MER)


分子量: 8188.271 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成
由来: (合成) Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス)
#3: DNA鎖 DNA (25-MER)


分子量: 7773.023 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成
由来: (合成) Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス)

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非ポリマー , 4種, 898分子

#4: 化合物
ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#6: 化合物 ChemComp-DLU / (4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide / Dolutegravir / ドルテグラビル


分子量: 419.379 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H19F2N3O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤, 抗レトロウイルス剤*YM
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 890 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: E138K/G140A/Q148R HIV-1 intasome bound to dolutegravir
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量値: 0.5 MDa / 実験値: NO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Human immunodeficiency virus 1 (ヒト免疫不全ウイルス)11676
31Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMHEPESC8H18N2O4S1
225 %glycerolC3H8O31
350 mMNDSB-256C12H19NO3S1
45 mMBeta-mercaptoethanolHOCH2CH2SH1
54 micromolarZinc chlorideZnCl21
6100 mMSodium chlorideNaCl1
75 mMCalcium chlorideCaCl21
850 micromolarDolutegravirC20H19F2N3O51
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのタイプ: Quantifoil
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（補正後）: 58139 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 3000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / Cs: 2.7 mm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 54 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
電子光学装置エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV

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解析

画像処理
IDImage recording-ID
11
21
CTF補正
IDEM image processing-IDタイプ
11PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
22PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択
IDImage processing-ID選択した粒子像数
11290000
22290000
対称性
IDImage processing-IDEntry-ID点対称性
118FNOC2 (2回回転対称)
218FNOC2 (2回回転対称)
328FNOC2 (2回回転対称)
428FNOC2 (2回回転対称)
3次元再構成
ID解像度 (Å)解像度の算出法粒子像の数Image processing-IDEntry-ID対称性のタイプ
12.46FSC 0.143 CUT-OFF6700018FNOPOINT
22.46FSC 0.143 CUT-OFF6700018FNOPOINT
32.46FSC 0.143 CUT-OFF6700028FNOPOINT
42.46FSC 0.143 CUT-OFF6700028FNOPOINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL
精密化最高解像度: 2.46 Å

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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