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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8fnh | ||||||||||||||||||
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タイトル | Structure of Q148K HIV-1 intasome with Dolutegravir bound | ||||||||||||||||||
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![]() | VIRAL PROTEIN/DNA/INHIBITOR / Integrase / Nucleoprotein complex / Inhibitor / Drug resistance / VIRAL PROTEIN-DNA-INHIBITOR complex | ||||||||||||||||||
機能・相同性 | ![]() lamin binding / HIV-1 retropepsin / retroviral ribonuclease H / exoribonuclease H / exoribonuclease H activity / host multivesicular body / DNA integration / viral genome integration into host DNA / RNA-directed DNA polymerase / viral penetration into host nucleus ...lamin binding / HIV-1 retropepsin / retroviral ribonuclease H / exoribonuclease H / exoribonuclease H activity / host multivesicular body / DNA integration / viral genome integration into host DNA / RNA-directed DNA polymerase / viral penetration into host nucleus / establishment of integrated proviral latency / RNA stem-loop binding / RNA-directed DNA polymerase activity / host cell / RNA-DNA hybrid ribonuclease activity / 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの / nuclear envelope / symbiont-mediated suppression of host gene expression / viral nucleocapsid / DNA recombination / DNA-directed DNA polymerase / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素 / aspartic-type endopeptidase activity / DNA-directed DNA polymerase activity / symbiont entry into host cell / cadherin binding / lipid binding / host cell nucleus / chromatin / host cell plasma membrane / virion membrane / structural molecule activity / proteolysis / DNA binding / zinc ion binding / membrane / nucleus 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||
生物種 | ![]() ![]() ![]() | ||||||||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.5 Å | ||||||||||||||||||
![]() | Shan, Z.L. / Passos, D.O. / Strutzenberg, T.S. / Li, M. / Lyumkis, D. | ||||||||||||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Mechanisms of HIV-1 integrase resistance to dolutegravir and potent inhibition of drug-resistant variants. 著者: Min Li / Dario Oliveira Passos / Zelin Shan / Steven J Smith / Qinfang Sun / Avik Biswas / Indrani Choudhuri / Timothy S Strutzenberg / Allan Haldane / Nanjie Deng / Zhaoyang Li / Xue Zhi ...著者: Min Li / Dario Oliveira Passos / Zelin Shan / Steven J Smith / Qinfang Sun / Avik Biswas / Indrani Choudhuri / Timothy S Strutzenberg / Allan Haldane / Nanjie Deng / Zhaoyang Li / Xue Zhi Zhao / Lorenzo Briganti / Mamuka Kvaratskhelia / Terrence R Burke / Ronald M Levy / Stephen H Hughes / Robert Craigie / Dmitry Lyumkis / ![]() 要旨: HIV-1 infection depends on the integration of viral DNA into host chromatin. Integration is mediated by the viral enzyme integrase and is blocked by integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), ...HIV-1 infection depends on the integration of viral DNA into host chromatin. Integration is mediated by the viral enzyme integrase and is blocked by integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), first-line antiretroviral therapeutics widely used in the clinic. Resistance to even the best INSTIs is a problem, and the mechanisms of resistance are poorly understood. Here, we analyze combinations of the mutations E138K, G140A/S, and Q148H/K/R, which confer resistance to INSTIs. The investigational drug 4d more effectively inhibited the mutants compared with the approved drug Dolutegravir (DTG). We present 11 new cryo-EM structures of drug-resistant HIV-1 intasomes bound to DTG or 4d, with better than 3-Å resolution. These structures, complemented with free energy simulations, virology, and enzymology, explain the mechanisms of DTG resistance involving E138K + G140A/S + Q148H/K/R and show why 4d maintains potency better than DTG. These data establish a foundation for further development of INSTIs that potently inhibit resistant forms in integrase. | ||||||||||||||||||
履歴 |
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構造の表示
構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 324.5 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 250.2 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
文書・要旨 | ![]() | 1.4 MB | 表示 | ![]() |
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文書・詳細版 | ![]() | 1.4 MB | 表示 | |
XML形式データ | ![]() | 49.8 KB | 表示 | |
CIF形式データ | ![]() | 74.7 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 29313MC ![]() 8fn7C ![]() 8fndC ![]() 8fngC ![]() 8fnjC ![]() 8fnlC ![]() 8fnmC ![]() 8fnnC ![]() 8fnoC ![]() 8fnpC ![]() 8fnqC C: 同じ文献を引用 ( M: このデータのモデリングに利用したマップデータ |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 |
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要素
-タンパク質 , 1種, 8分子 ABCDGHIJ
#1: タンパク質 | 分子量: 39899.406 Da / 分子数: 8 / 変異: Q148K / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) ![]() ![]() ![]() 遺伝子: TMPO, LAP2, gag-pol / 発現宿主: ![]() ![]() 参照: UniProt: P42166, UniProt: P12497, 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの, 加水分解酵素; エステル加水分解酵素 |
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-DNA鎖 , 2種, 4分子 EKFL
#2: DNA鎖 | 分子量: 8188.271 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 由来: (合成) ![]() ![]() #3: DNA鎖 | 分子量: 7773.023 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 由来: (合成) ![]() ![]() |
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-非ポリマー , 4種, 632分子 ![](data/chem/img/MG.gif)
![](data/chem/img/ZN.gif)
![](data/chem/img/DLU.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
![](data/chem/img/ZN.gif)
![](data/chem/img/DLU.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
#4: 化合物 | ChemComp-MG / #5: 化合物 | #6: 化合物 | #7: 水 | ChemComp-HOH / | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
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試料調製
構成要素 | 名称: Q148K HIV-1 intasome bound to dolutegravir / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: MULTIPLE SOURCES | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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分子量 | 値: 0.5 MDa / 実験値: NO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
由来(天然) |
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由来(組換発現) | 生物種: ![]() ![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 7.5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのタイプ: Quantifoil | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡撮影
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: ![]() |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(補正後): 58139 X / 最大 デフォーカス(公称値): 3000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1500 nm / Cs: 2.7 mm / アライメント法: COMA FREE |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 電子線照射量: 56 e/Å2 / 検出モード: COUNTING フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
電子光学装置 | エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV |
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解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||
粒子像の選択 | 選択した粒子像数: 1242227 | ||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C2 (2回回転対称) | ||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 822595 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||
原子モデル構築 | プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL |