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万見
- PDB-8f4b: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) bound to cyclic pept... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8f4b
タイトルBovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) bound to cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
要素
  • Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
  • Multidrug resistance-associated protein 1
キーワードTRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Sphingolipid de novo biosynthesis / Heme degradation / Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) / cyclic nucleotide transport / Transport of RCbl within the body / Paracetamol ADME / leukotriene transport / glutathione transmembrane transport / glutathione transmembrane transporter activity / ABC-family proteins mediated transport ...Sphingolipid de novo biosynthesis / Heme degradation / Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) / cyclic nucleotide transport / Transport of RCbl within the body / Paracetamol ADME / leukotriene transport / glutathione transmembrane transport / glutathione transmembrane transporter activity / ABC-family proteins mediated transport / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / Cytoprotection by HMOX1 / ABC-type xenobiotic transporter / ABC-type xenobiotic transporter activity / lipid transport / xenobiotic transport / xenobiotic transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / positive regulation of inflammatory response / basolateral plasma membrane / response to xenobiotic stimulus / ATP hydrolysis activity / ATP binding
類似検索 - 分子機能
Multi drug resistance-associated protein / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain ...Multi drug resistance-associated protein / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Multidrug resistance-associated protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Bos taurus (ウシ)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.27 Å
データ登録者Pietz, H.L. / Chen, J.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)5F30CA257282-03 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023
タイトル: A macrocyclic peptide inhibitor traps MRP1 in a catalytically incompetent conformation.
著者: Harlan L Pietz / Ata Abbas / Zachary Lee Johnson / Michael L Oldham / Hiroaki Suga / Jue Chen /
要旨: Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, such as multidrug resistance protein 1 (MRP1), protect against cellular toxicity by exporting xenobiotic compounds across the plasma ...Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, such as multidrug resistance protein 1 (MRP1), protect against cellular toxicity by exporting xenobiotic compounds across the plasma membrane. However, constitutive MRP1 function hinders drug delivery across the blood-brain barrier, and MRP1 overexpression in certain cancers leads to acquired multidrug resistance and chemotherapy failure. Small-molecule inhibitors have the potential to block substrate transport, but few show specificity for MRP1. Here we identify a macrocyclic peptide, named CPI1, which inhibits MRP1 with nanomolar potency but shows minimal inhibition of a related multidrug transporter P-glycoprotein. A cryoelectron microscopy (cryo-EM) structure at 3.27 Å resolution shows that CPI1 binds MRP1 at the same location as the physiological substrate leukotriene C4 (LTC). Residues that interact with both ligands contain large, flexible sidechains that can form a variety of interactions, revealing how MRP1 recognizes multiple structurally unrelated molecules. CPI1 binding prevents the conformational changes necessary for adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis and substrate transport, suggesting it may have potential as a therapeutic candidate.
履歴
登録2022年11月10日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年3月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年10月23日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Multidrug resistance-associated protein 1
B: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)150,3322
ポリマ－150,3322
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Multidrug resistance-associated protein 1 / ATP-binding cassette sub-family C member 1 / Glutathione-S-conjugate-translocating ATPase ABCC1 / ...ATP-binding cassette sub-family C member 1 / Glutathione-S-conjugate-translocating ATPase ABCC1 / Leukotriene C(4) transporter / LTC4 transporter


分子量: 148045.859 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Bos taurus (ウシ) / 遺伝子: ABCC1, MRP1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q8HXQ5, ABC-type xenobiotic transporter, ABC-type glutathione-S-conjugate transporter
#2: タンパク質・ペプチド Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)


タイプ: Peptide-like / クラス: 阻害剤 / 分子量: 2286.456 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: synthetic construct (人工物) / 参照: BIRD: PRD_002516
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Bos taurus (ウシ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
試料濃度: 4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 700 nm
撮影平均露光時間: 0.2 sec. / 電子線照射量: 1.5 e/Å2 / 検出モード: SUPER-RESOLUTION
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 3708
画像スキャン動画フレーム数/画像: 50 / 利用したフレーム数/画像: 1-50

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解析

ソフトウェア名称: REFMAC / バージョン: 5.8.0267 / 分類: 精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.27 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 134960 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: OTHER / 空間: REAL
精密化解像度: 3.27→146 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.864 / SU B: 23.334 / SU ML: 0.368 / ESU R: 0.453
立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD WITH PHASES
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射
Rwork0.36044 --
obs0.36044 95433 100 %
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 137.464 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--1.28 Å2-1.56 Å20.16 Å2
2--0.95 Å20.52 Å2
3---0.33 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 合計: 9323
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_refined_d0.0020.0139515
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_other_d0.0010.0159333
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_refined_deg1.2481.62612903
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_other_deg1.0221.57121426
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_1_deg4.93451178
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_2_deg29.17422.027449
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_3_deg12.947151684
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_4_deg12.4491556
ELECTRON MICROSCOPYr_chiral_restr0.0440.21248
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_refined0.0030.0210570
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_other0.0010.022182
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_other
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_other
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_other
ELECTRON MICROSCOPYr_metal_ion_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_metal_ion_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_vdw_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_vdw_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_hbond_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_hbond_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_metal_ion_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_metal_ion_other
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_it4.48214.4974724
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_other4.48214.4964723
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_it7.26621.775898
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_other7.26521.7725899
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_it4.12814.94791
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_other4.12714.9014792
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_it
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_other7.09722.1387006
ELECTRON MICROSCOPYr_long_range_B_refined11.12311084
ELECTRON MICROSCOPYr_long_range_B_other11.12211085
ELECTRON MICROSCOPYr_rigid_bond_restr
ELECTRON MICROSCOPYr_sphericity_free
ELECTRON MICROSCOPYr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 3.14→3.222 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0 0 -
Rwork0.537 7077 -
obs--100 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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