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万見
- EMDB-28854: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) bound to cyclic pept... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-28854
タイトルBovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) bound to cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
マップデータFull map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION
試料
  • 複合体: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
    • タンパク質・ペプチド: Multidrug resistance-associated protein 1
    • タンパク質・ペプチド: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
キーワードTRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Sphingolipid de novo biosynthesis / Heme degradation / Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) / Transport of RCbl within the body / cyclic nucleotide transport / Paracetamol ADME / ABC-family proteins mediated transport / leukotriene transport / glutathione transmembrane transport / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter ...Sphingolipid de novo biosynthesis / Heme degradation / Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) / Transport of RCbl within the body / cyclic nucleotide transport / Paracetamol ADME / ABC-family proteins mediated transport / leukotriene transport / glutathione transmembrane transport / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / Cytoprotection by HMOX1 / glutathione transmembrane transporter activity / ABC-type xenobiotic transporter / ABC-type xenobiotic transporter activity / xenobiotic transport / lipid transport / xenobiotic transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / positive regulation of inflammatory response / basolateral plasma membrane / response to xenobiotic stimulus / ATP hydrolysis activity / ATP binding
類似検索 - 分子機能
Multi drug resistance-associated protein / : / ABC transporter TMD0 domain / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. ...Multi drug resistance-associated protein / : / ABC transporter TMD0 domain / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Multidrug resistance-associated protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Bos taurus (ウシ) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.27 Å
データ登録者Pietz HL / Chen J
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)5F30CA257282-03 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023
タイトル: A macrocyclic peptide inhibitor traps MRP1 in a catalytically incompetent conformation.
著者: Harlan L Pietz / Ata Abbas / Zachary Lee Johnson / Michael L Oldham / Hiroaki Suga / Jue Chen /
要旨: Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, such as multidrug resistance protein 1 (MRP1), protect against cellular toxicity by exporting xenobiotic compounds across the plasma ...Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, such as multidrug resistance protein 1 (MRP1), protect against cellular toxicity by exporting xenobiotic compounds across the plasma membrane. However, constitutive MRP1 function hinders drug delivery across the blood-brain barrier, and MRP1 overexpression in certain cancers leads to acquired multidrug resistance and chemotherapy failure. Small-molecule inhibitors have the potential to block substrate transport, but few show specificity for MRP1. Here we identify a macrocyclic peptide, named CPI1, which inhibits MRP1 with nanomolar potency but shows minimal inhibition of a related multidrug transporter P-glycoprotein. A cryoelectron microscopy (cryo-EM) structure at 3.27 Å resolution shows that CPI1 binds MRP1 at the same location as the physiological substrate leukotriene C4 (LTC). Residues that interact with both ligands contain large, flexible sidechains that can form a variety of interactions, revealing how MRP1 recognizes multiple structurally unrelated molecules. CPI1 binding prevents the conformational changes necessary for adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis and substrate transport, suggesting it may have potential as a therapeutic candidate.
履歴
登録2022年11月10日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年3月22日-
マップ公開2023年3月22日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_28854.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_28854.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Full map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.03 Å/pix.
x 320 pix.
= 329.6 Å		1.03 Å/pix.
x 320 pix.
= 329.6 Å		1.03 Å/pix.
x 320 pix.
= 329.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.03 Å
密度

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ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0125
最小 - 最大-0.093823195 - 0.15400808
平均 (標準偏差)-0.0000044702238 (±0.0032600667)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 329.59998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_28854_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Full density-modified map from the 3.27 angstrom map...

ファイルemd_28854_additional_1.map
注釈Full density-modified map from the 3.27 angstrom map generated from image processing in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: First half map of density-modified map from 3.27...

ファイルemd_28854_additional_2.map
注釈First half map of density-modified map from 3.27 angstrom map generated from image processing in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Second half map of density-modified map from 3.27...

ファイルemd_28854_additional_3.map
注釈Second half map of density-modified map from 3.27 angstrom map generated from image processing in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Masked full map of the 3.27 angstrom density...

ファイルemd_28854_additional_4.map
注釈Masked full map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Second half map of the 3.27 angstrom density...

ファイルemd_28854_half_map_1.map
注釈Second half map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: First half map of the 3.27 angstrom density...

ファイルemd_28854_half_map_2.map
注釈First half map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cycl...

全体名称: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
要素
  • 複合体: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
    • タンパク質・ペプチド: Multidrug resistance-associated protein 1
    • タンパク質・ペプチド: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)

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超分子 #1: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cycl...

超分子名称: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Bos taurus (ウシ)

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分子 #1: Multidrug resistance-associated protein 1

分子名称: Multidrug resistance-associated protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ABC-type xenobiotic transporter
由来(天然)生物種: Bos taurus (ウシ)
分子量理論値: 148.045859 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: PNPCPESSAS FLSRITFWWI TGMMVQGYRQ PLESTDLWSL NKEDTSEQVV PVLVKNWKKE CAKSRKQPVK IVYSSKDPAK PKGSSKVDV NEEAEALIVK CPQKERDPSL FKVLYKTFGP YFLMSFLFKA VHDLMMFAGP EILKLLINFV NDKKAPEWQG Y FYTALLFI ...文字列:
PNPCPESSAS FLSRITFWWI TGMMVQGYRQ PLESTDLWSL NKEDTSEQVV PVLVKNWKKE CAKSRKQPVK IVYSSKDPAK PKGSSKVDV NEEAEALIVK CPQKERDPSL FKVLYKTFGP YFLMSFLFKA VHDLMMFAGP EILKLLINFV NDKKAPEWQG Y FYTALLFI SACLQTLVLH QYFHICFVSG MRIKTAVIGA VYRKALVITN AARKSSTVGE IVNLMSVDAQ RFMDLATYIN MI WSAPLQV ILALYLLWLN LGPSVLAGVA VMVLMVPLNA VMAMKTKTYQ VAHMKSKDNR IKLMNEILNG IKVLKLYAWE LAF KDKVLA IRQEELKVLK KSAYLAAVGT FTWVCTPFLV ALSTFAVYVT VDENNILDAQ KAFVSLALFN ILRFPLNILP MVIS SIVQA SVSLKRLRVF LSHEDLDPDS IQRRPIKDAG ATNSITVKNA TFTWARNDPP TLHGITFSVP EGSLVAVVGQ VGCGK SSLL SALLAEMDKV EGHVTVKGSV AYVPQQAWIQ NISLRENILF GRQLQERYYK AVVEACALLP DLEILPSGDR TEIGEK GVN LSGGQKQRVS LARAVYCDSD VYLLDDPLSA VDAHVGKHIF ENVIGPKGLL KNKTRLLVTH AISYLPQMDV IIVMSGG KI SEMGSYQELL ARDGAFAEFL RTYASAEQEQ GQPEDGLAGV GGPGKEVKQM ENGMLVTDTA GKQMQRQLSS SSSYSRDV S QHHTSTAELR KPGPTEETWK LVEADKAQTG QVKLSVYWDY MKAIGLFISF LSIFLFLCNH VASLVSNYWL SLWTDDPIV NGTQEHTQVR LSVYGALGIS QGITVFGYSM AVSIGGIFAS RRLHLDLLHN VLRSPISFFE RTPSGNLVNR FSKELDTVDS MIPQVIKMF MGSLFNVIGA CIIILLATPM AAVIIPPLGL IYFFVQRFYV ASSRQLKRLE SVSRSPVYSH FNETLLGVSV I RAFEEQER FIRQSDLKVD ENQKAYYPSI VANRWLAVRL ECVGNCIVLF ASLFAVISRH SLSAGLVGLS VSYSLQVTTY LN WLVRMSS EMETNIVAVE RLKEYSETEK EAPWQIQDMA PPKDWPQVGR VEFRDYGLRY REDLDLVLKH INVTIDGGEK VGI VGRTGA GKSSLTLGLF RIKESAEGEI IIDDINIAKI GLHDLRFKIT IIPQDPVLFS GSLRMNLDPF SQYSDEEVWT SLEL AHLKG FVSALPDKLN HECAEGGENL SVGQRQLVCL ARALLRKTKI LVLDEATAAV DLETDDLIQS TIRTQFDDCT VLTIA HRLN TIMDYTRVIV LDKGEIQEWG SPSDLLQQRG LFYSMAKDSG LV

UniProtKB: Multidrug resistance-associated protein 1

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分子 #2: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)

分子名称: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1) / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 2.286456 KDa
組換発現生物種: synthetic construct (人工物)
配列文字列:
(DTY)FWGNLHWYY EQFDSTC(ACE)

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4 mg/mL
緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
検出モード: SUPER-RESOLUTION / デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-50 / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 3708 / 平均露光時間: 0.2 sec. / 平均電子線量: 1.5 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Ab initio
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.27 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 134960
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: OTHER
得られたモデル

PDB-8f4b:
Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) bound to cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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