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- PDB-8eo2: Lufaxin a bifunctional inhibitor of complement and coagulation -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8eo2
タイトルLufaxin a bifunctional inhibitor of complement and coagulation
要素Lufaxin
キーワードBLOOD CLOTTING / complement / coagulation / sand fly / salivary / inhibitor
機能・相同性toxin activity / extracellular region / BROMIDE ION / Lufaxin
機能・相同性情報
生物種Lutzomyia longipalpis (昆虫)
手法X線回折 / シンクロトロン / 単波長異常分散 / 解像度: 2.31 Å
データ登録者Andersen, J.F. / Strayer, E.C.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID) 米国
引用ジャーナル: Blood / 年: 2023
タイトル: A bispecific inhibitor of complement and coagulation blocks activation in complementopathy models via a novel mechanism.
著者: John F Andersen / Haotian Lei / Ethan C Strayer / Tapan Kanai / Van Pham / Xiang-Zuo Pan / Patricia Hessab Alvarenga / Gloria F Gerber / Oluwatoyin A Asojo / Ivo M B Francischetti / Robert A ...著者: John F Andersen / Haotian Lei / Ethan C Strayer / Tapan Kanai / Van Pham / Xiang-Zuo Pan / Patricia Hessab Alvarenga / Gloria F Gerber / Oluwatoyin A Asojo / Ivo M B Francischetti / Robert A Brodsky / Jesus G Valenzuela / José M C Ribeiro /
要旨: Inhibitors of complement and coagulation are present in the saliva of a variety of blood-feeding arthropods that transmit parasitic and viral pathogens. Here, we describe the structure and mechanism ...Inhibitors of complement and coagulation are present in the saliva of a variety of blood-feeding arthropods that transmit parasitic and viral pathogens. Here, we describe the structure and mechanism of action of the sand fly salivary protein lufaxin, which inhibits the formation of the central alternative C3 convertase (C3bBb) and inhibits coagulation factor Xa (fXa). Surface plasmon resonance experiments show that lufaxin stabilizes the binding of serine protease factor B (FB) to C3b but does not detectably bind either C3b or FB alone. The crystal structure of the inhibitor reveals a novel all β-sheet fold containing 2 domains. A structure of the lufaxin-C3bB complex obtained via cryo-electron microscopy (EM) shows that lufaxin binds via its N-terminal domain at an interface containing elements of both C3b and FB. By occupying this spot, the inhibitor locks FB into a closed conformation in which proteolytic activation of FB by FD cannot occur. C3bB-bound lufaxin binds fXa at a separate site in its C-terminal domain. In the cryo-EM structure of a C3bB-lufaxin-fXa complex, the inhibitor binds to both targets simultaneously, and lufaxin inhibits fXa through substrate-like binding of a C-terminal peptide at the active site as well as other interactions in this region. Lufaxin inhibits complement activation in ex vivo models of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) as well as thrombin generation in plasma, providing a rationale for the development of a bispecific inhibitor to treat complement-related diseases in which thrombosis is a prominent manifestation.
履歴
登録2022年10月1日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年8月9日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年2月21日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22024年10月23日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Lufaxin
B: Lufaxin
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)68,65412
ポリマ－66,7092
非ポリマー1,94510
水2,576143
1
A: Lufaxin
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,4947
ポリマ－33,3551
非ポリマー1,1406
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Lufaxin
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,1605
ポリマ－33,3551
非ポリマー8054
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)64.480, 71.310, 167.320
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

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タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Lufaxin / 32.4 kDa salivary protein / Lutzomyia longipalpis FXa inhibitor


分子量: 33354.586 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lutzomyia longipalpis (昆虫) / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q5WPU8

-
糖 , 3種, 4分子

#2: 多糖 beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta- ...beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 586.542 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/2,3,2/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5]/1-1-2/a4-b1_b4-c1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{}}}LINUCSPDB-CARE
#3: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#5: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

-
非ポリマー , 3種, 149分子

#4: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#6: 化合物
ChemComp-BR / BROMIDE ION / ブロミド


分子量: 79.904 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: Br
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 143 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.88 Å3/Da / 溶媒含有率: 57.34 % / 解説: rectangular plates
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 7 / 詳細: 10% PEG 6000, 100 mM Tris HCl, pH 7.0

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 22-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年2月16日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.31→42.18 Å / Num. obs: 34638 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 8.745 % / Biso Wilson estimate: 49.71 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.057 / Rrim(I) all: 0.06 / Χ2: 1.07 / Net I/σ(I): 21.15 / Num. measured all: 302907 / Scaling rejects: 101
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsMean I/σ(I) obsNum. measured obsNum. possibleNum. unique obsCC1/2Rrim(I) all% possible all
2.31-2.378.0040.5534.1220203252725240.9390.59299.9
2.37-2.438.8460.4615.1521576244024390.9610.49100
2.43-2.519.4860.3836.3422815240624050.9690.406100
2.51-2.589.430.2987.9221990233323320.9820.315100
2.58-2.679.3890.2359.8321087224622460.9870.249100
2.67-2.769.2370.18611.8820321220022000.9910.197100
2.76-2.879.1960.14414.4219266209520950.9950.153100
2.87-2.989.0520.11517.518521204620460.9970.122100
2.98-3.118.9170.08921.0717486196119610.9980.095100
3.11-3.278.4930.07525.1415975188318810.9980.0899.9
3.27-3.447.5240.0628.1113393178317800.9980.06499.8
3.44-3.658.7610.05234.7214744168516830.9990.05599.9
3.65-3.98.9690.04837.5714413160716070.9990.051100
3.9-4.228.7940.04439.5313208150215020.9990.047100
4.22-4.628.6320.04141.6111930138213820.9990.044100
4.62-5.178.3560.03942.1510428125012480.9990.04299.8
5.17-5.968.0570.03940.749121113511320.9990.04199.7
5.96-7.37.0760.03938.5467799599580.9990.04299.9
7.3-10.338.3740.03543.6963817627620.9990.037100
10.33-42.187.1870.03440.8532704614550.9990.03698.7

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHENIX1.19.2精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 単波長異常分散 / 解像度: 2.31→42.18 Å / SU ML: 0.32 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.52 / 位相誤差: 27.31 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.255 1638 4.86 %
Rwork0.2012 32091 -
obs0.2039 33729 97.33 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 139.15 Å2 / Biso mean: 59.9233 Å2 / Biso min: 29.87 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.31→42.18 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4437 0 114 143 4694
Biso mean--66.34 52.39 -
残基数----545
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 12

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkNum. reflection all% reflection obs (%)
2.31-2.380.3161130.24372499261292
2.38-2.450.33391360.23012513264993
2.45-2.540.31791370.22712541267894
2.54-2.640.29171170.23252605272296
2.64-2.760.29231270.25752652277998
2.76-2.910.3511530.25592644279798
2.91-3.090.30221560.23042700285699
3.09-3.330.28481370.21842703284099
3.33-3.670.23251250.198527502875100
3.67-4.20.24841560.172327522908100
4.2-5.280.18971300.159428012931100
5.29-42.180.241510.208329313082100
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
16.3239-0.05291.27118.60382.43556.9191-0.2029-0.41920.00680.32050.4579-0.09040.2185-0.365-0.23880.4110.0281-0.07120.4780.0520.2125-16.9795-5.1888-17.524
20.4184-0.8323-0.80987.04561.12516.4804-0.0438-0.02290.17670.01180.20750.22270.041-0.6563-0.15670.29660.0159-0.09530.4062-0.02080.2815-19.8699-2.0156-24.2648
31.84051.28372.58362.79992.26125.87610.20460.1051-0.3204-0.11490.05640.30930.7046-0.4293-0.26860.5259-0.0501-0.13910.46550.0380.445-25.104-17.6493-38.2255
43.11791.04130.32635.09451.25083.8427-0.00990.6253-0.4388-0.27940.3849-0.29290.5610.5406-0.35920.48850.032-0.14610.5278-0.08570.4327-16.6545-17.9194-47.6056
55.0235-0.52470.99183.8918-1.24047.5330.39840.592-0.1066-0.8012-0.22470.12610.0188-0.2318-0.16850.55250.14510.04060.5319-0.10870.292-36.4424-37.0965-16.8284
63.1595-0.09861.04312.66940.04084.51190.05440.16390.256-0.1942-0.1069-0.4651-0.48960.6550.03750.4014-0.05220.10130.38970.06010.4308-26.2788-24.2151-0.6006
74.74850.71261.5445.01780.28325.83590.1715-0.30330.00030.5296-0.1996-0.519-0.11870.37540.01560.3352-0.05150.04370.35-0.00040.3366-25.4679-31.029110.1711
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1chain 'A' and (resid 1 through 36 )A1 - 36
2X-RAY DIFFRACTION2chain 'A' and (resid 37 through 100 )A37 - 100
3X-RAY DIFFRACTION3chain 'A' and (resid 101 through 179 )A101 - 179
4X-RAY DIFFRACTION4chain 'A' and (resid 180 through 274 )A180 - 274
5X-RAY DIFFRACTION5chain 'B' and (resid 1 through 100 )B1 - 100
6X-RAY DIFFRACTION6chain 'B' and (resid 101 through 179 )B101 - 179
7X-RAY DIFFRACTION7chain 'B' and (resid 180 through 272 )B180 - 272

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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