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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8eiq | |||||||||
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タイトル | The complex of phosphorylated human delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) with Trikafta [elexacaftor (VX-445), tezacaftor (VX-661), ivacaftor (VX-770)] and ATP/Mg | |||||||||
要素 | (Cystic fibrosis transmembrane conductance ...) x 2 | |||||||||
キーワード | ATP-Binding Protein / ABC transporter / ion channel / Trikafta / folding correction / membrane protein | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / intracellular pH elevation ...positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / intracellular pH elevation / amelogenesis / chloride channel inhibitor activity / Golgi-associated vesicle membrane / multicellular organismal-level water homeostasis / cholesterol transport / membrane hyperpolarization / bicarbonate transport / vesicle docking involved in exocytosis / bicarbonate transmembrane transporter activity / chloride channel regulator activity / chloride transmembrane transporter activity / sperm capacitation / chloride channel activity / cholesterol biosynthetic process / RHOQ GTPase cycle / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / positive regulation of exocytosis / chloride channel complex / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / cellular response to forskolin / cellular response to cAMP / chloride transmembrane transport / response to endoplasmic reticulum stress / isomerase activity / establishment of localization in cell / PDZ domain binding / Defective CFTR causes cystic fibrosis / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / Late endosomal microautophagy / ABC-family proteins mediated transport / recycling endosome / transmembrane transport / Aggrephagy / Chaperone Mediated Autophagy / recycling endosome membrane / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / protein-folding chaperone binding / early endosome membrane / early endosome / endosome membrane / Ub-specific processing proteases / apical plasma membrane / lysosomal membrane / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / cell surface / ATP hydrolysis activity / protein-containing complex / ATP binding / membrane / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3 Å | |||||||||
データ登録者 | Fiedorczuk, K. / Chen, J. | |||||||||
資金援助 | 米国, 2件
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引用 | ジャーナル: Science / 年: 2022 タイトル: Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators. 著者: Karol Fiedorczuk / Jue Chen / 要旨: The predominant mutation causing cystic fibrosis, a deletion of phenylalanine 508 (Δ508) in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), leads to severe defects in CFTR biogenesis ...The predominant mutation causing cystic fibrosis, a deletion of phenylalanine 508 (Δ508) in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), leads to severe defects in CFTR biogenesis and function. The advanced therapy Trikafta combines the folding corrector tezacaftor (VX-661), the channel potentiator ivacaftor (VX-770), and the dual-function modulator elexacaftor (VX-445). However, it is unclear how elexacaftor exerts its effects, in part because the structure of Δ508 CFTR is unknown. Here, we present cryo-electron microscopy structures of Δ508 CFTR in the absence and presence of CFTR modulators. When used alone, elexacaftor partially rectified interdomain assembly defects in Δ508 CFTR, but when combined with a type I corrector, did so fully. These data illustrate how the different modulators in Trikafta synergistically rescue Δ508 CFTR structure and function. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8eiq.cif.gz | 259.7 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8eiq.ent.gz | 198.4 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8eiq.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8eiq_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8eiq_full_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8eiq_validation.xml.gz | 51.1 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8eiq_validation.cif.gz | 75.7 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ei/8eiq ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ei/8eiq | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-Cystic fibrosis transmembrane conductance ... , 2種, 2分子 AB
#1: タンパク質 | 分子量: 168187.297 Da / 分子数: 1 / 変異: E1370Q / 由来タイプ: 組換発現 詳細: human CFTR with F508 deletion and E1370Q substitution 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CFTR, ABCC7 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) 参照: UniProt: P13569, channel-conductance-controlling ATPase |
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#2: タンパク質・ペプチド | 分子量: 1379.692 Da / 分子数: 1 / 変異: E1371Q / 由来タイプ: 組換発現 詳細: R-domain of del508CFTR (UNP:P13569). Expressed construct is human CFTR with F508 deletion and E1371Q substitution. 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CFTR, ABCC7 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: channel-conductance-controlling ATPase |
-非ポリマー , 7種, 9分子
#3: 化合物 | #4: 化合物 | #5: 化合物 | ChemComp-CLR / | #6: 化合物 | ChemComp-D12 / | #7: 化合物 | ChemComp-VX7 / | #8: 化合物 | ChemComp-WJX / ( | #9: 化合物 | ChemComp-CV6 / | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: The complex of phosphorylated human delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) with Trikafta [elexacaftor (VX-445), tezacaftor (VX-661), ivacaftor (VX-770)] and ATP/Mg タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 0.168 MDa / 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7.4 |
試料 | 濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1800 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 65.6 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 243682 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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