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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8c02 | ||||||
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タイトル | Structure of SLC40/ferroportin in complex with synthetic nanobody Sy3 in occluded conformation | ||||||
要素 |
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キーワード | TRANSPORT PROTEIN (運搬体タンパク質) / Iron (鉄) / SLC40 (ケープカナベラル宇宙軍施設第40発射施設) / Transporter (運搬体タンパク質) | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 spleen trabecula formation / iron ion export across plasma membrane / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (duodenum) / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (macrophages) / Defective CP causes aceruloplasminemia (ACERULOP) / Metal ion SLC transporters / iron ion transmembrane transport / lymphocyte homeostasis / iron ion transmembrane transporter activity / ferrous iron transmembrane transporter activity ...spleen trabecula formation / iron ion export across plasma membrane / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (duodenum) / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (macrophages) / Defective CP causes aceruloplasminemia (ACERULOP) / Metal ion SLC transporters / iron ion transmembrane transport / lymphocyte homeostasis / iron ion transmembrane transporter activity / ferrous iron transmembrane transporter activity / endothelium development / peptide hormone binding / establishment of localization in cell / Iron uptake and transport / multicellular organismal-level iron ion homeostasis / シナプス小胞 / basolateral plasma membrane / intracellular iron ion homeostasis / transcription by RNA polymerase II / apoptotic process / negative regulation of apoptotic process / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / 核質 / 生体膜 / identical protein binding / metal ion binding / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) synthetic construct (人工物) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.09 Å | ||||||
データ登録者 | Lehmann, E.F. / Liziczai, M. / Drozdzyk, K. / Dutzler, R. / Manatschal, C. | ||||||
資金援助 | スイス, 1件
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引用 | ジャーナル: Elife / 年: 2023 タイトル: Structures of ferroportin in complex with its specific inhibitor vamifeport. 著者: Elena Farah Lehmann / Márton Liziczai / Katarzyna Drożdżyk / Patrick Altermatt / Cassiano Langini / Vania Manolova / Hanna Sundstrom / Franz Dürrenberger / Raimund Dutzler / Cristina Manatschal / 要旨: A central regulatory mechanism of iron homeostasis in humans involves ferroportin (FPN), the sole cellular iron exporter, and the peptide hormone hepcidin, which inhibits Fe transport and induces ...A central regulatory mechanism of iron homeostasis in humans involves ferroportin (FPN), the sole cellular iron exporter, and the peptide hormone hepcidin, which inhibits Fe transport and induces internalization and degradation of FPN. Dysregulation of the FPN/hepcidin axis leads to diverse pathological conditions, and consequently, pharmacological compounds that inhibit FPN-mediated iron transport are of high clinical interest. Here, we describe the cryo-electron microscopy structures of human FPN in complex with synthetic nanobodies and vamifeport (VIT-2763), the first clinical-stage oral FPN inhibitor. Vamifeport competes with hepcidin for FPN binding and is currently in clinical development for β-thalassemia and sickle cell disease. The structures display two distinct conformations of FPN, representing outward-facing and occluded states of the transporter. The vamifeport site is located in the center of the protein, where the overlap with hepcidin interactions underlies the competitive relationship between the two molecules. The introduction of point mutations in the binding pocket of vamifeport reduces its affinity to FPN, emphasizing the relevance of the structural data. Together, our study reveals conformational rearrangements of FPN that are of potential relevance for transport, and it provides initial insight into the pharmacological targeting of this unique iron efflux transporter. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8c02.cif.gz | 105.2 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8c02.ent.gz | 79.9 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8c02.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/c0/8c02 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/c0/8c02 | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | 16353MC 8bzyC 8c03C M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 63536.848 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC40A1, FPN1, IREG1, SLC11A3, MSTP079 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9NP59 |
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#2: 抗体 | 分子量: 16343.104 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Complex of ferroportin with synthetic nanobody / タイプ: COMPLEX 詳細: Ferroportin was expressed in human derived HEK cells, whereas the synthetic nanobody was expressed in bacterial cell culture. The two were purified separately and mixed shortly before vitrification Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE-PROPANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 278 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス(公称値): 2400 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1000 nm |
撮影 | 電子線照射量: 66.6 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 4.09 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 139011 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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