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万見
- PDB-8a2b: EGFR kinase domain (L858R/V948R) in complex with 2-(6,7-dihydro-5... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8a2b
タイトルEGFR kinase domain (L858R/V948R) in complex with 2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-1-yl)-2-[6-[2-[4-[[4-(hydroxymethyl)-1-piperidyl]methyl]phenyl]ethynyl]-1-oxo-4-(trifluoromethyl)isoindolin-2-yl]-N-thiazol-2-yl-acetamide
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードTRANSFERASE / KINASE INHIBITOR
機能・相同性
機能・相同性情報


response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / ovulation cycle / tongue development / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR ...response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / ovulation cycle / tongue development / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / epidermal growth factor binding / response to UV-A / PLCG1 events in ERBB2 signaling / midgut development / regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / ERBB2-EGFR signaling pathway / hydrogen peroxide metabolic process / PTK6 promotes HIF1A stabilization / digestive tract morphogenesis / morphogenesis of an epithelial fold / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / intracellular vesicle / Signaling by EGFR / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity / protein tyrosine kinase activator activity / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / response to cobalamin / Signaling by ERBB4 / eyelid development in camera-type eye / protein insertion into membrane / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / regulation of JNK cascade / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of mitotic cell cycle / hair follicle development / MAP kinase kinase kinase activity / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / embryonic placenta development / positive regulation of bone resorption / GAB1 signalosome / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / salivary gland morphogenesis / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of glial cell proliferation / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of vasoconstriction / Signaling by ERBB2 / cellular response to epidermal growth factor stimulus / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / cellular response to cadmium ion / EGFR Transactivation by Gastrin / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in ERBB2 signaling / positive regulation of DNA repair / SHC1 events in ERBB2 signaling / cellular response to dexamethasone stimulus / ossification / neurogenesis / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / neuron projection morphogenesis / basal plasma membrane / positive regulation of epithelial cell proliferation / epithelial cell proliferation / positive regulation of superoxide anion generation / positive regulation of DNA replication / Signal transduction by L1 / cellular response to estradiol stimulus / liver regeneration / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / astrocyte activation / positive regulation of protein localization to plasma membrane / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / cellular response to amino acid stimulus / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / EGFR downregulation / lung development / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / positive regulation of MAP kinase activity / Constitutive Signaling by EGFRvIII / negative regulation of protein catabolic process / Signaling by ERBB2 ECD mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 KD Mutants / receptor protein-tyrosine kinase / kinase binding / Downregulation of ERBB2 signaling / cell-cell adhesion / positive regulation of miRNA transcription / ruffle membrane / HCMV Early Events
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-KY9 / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.69 Å
データ登録者Kuglstatter, A. / Ehler, A.
資金援助 スイス, 1件
組織認可番号国
F. Hoffmann-La Roche LTD スイス
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: Discovery of Novel Allosteric EGFR L858R Inhibitors for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer as a Single Agent or in Combination with Osimertinib.
著者: Obst-Sander, U. / Ricci, A. / Kuhn, B. / Friess, T. / Koldewey, P. / Kuglstatter, A. / Hewings, D. / Goergler, A. / Steiner, S. / Rueher, D. / Imhoff, M.P. / Raschetti, N. / Marty, H.P. / ...著者: Obst-Sander, U. / Ricci, A. / Kuhn, B. / Friess, T. / Koldewey, P. / Kuglstatter, A. / Hewings, D. / Goergler, A. / Steiner, S. / Rueher, D. / Imhoff, M.P. / Raschetti, N. / Marty, H.P. / Dietzig, A. / Rynn, C. / Ehler, A. / Burger, D. / Kornacker, M. / Schaffland, J.P. / Herting, F. / Pao, W. / Bischoff, J.R. / Martoglio, B. / Alice Nagel, Y. / Jaeschke, G.
履歴
登録2022年6月3日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02022年10月19日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年10月26日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年1月31日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,0022
ポリマ－37,3271
非ポリマー6751
水3,027168
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area0 Å2
ΔGint0 kcal/mol
Surface area13500 Å2
単位格子
Length a, b, c (Å)75.387, 75.387, 214.953
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number178
Space group name H-MP6122
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-1251-

HOH

21A-1341-

HOH

31A-1359-

HOH

41A-1364-

HOH

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要素

#1: タンパク質 Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37327.199 Da / 分子数: 1 / 変異: L858R, V948R / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-KY9 / (2R)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-1-yl)-2-[5-[2-[4-[[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]methyl]phenyl]ethynyl]-3-oxidanylidene-7-(trifluoromethyl)-1H-isoindol-2-yl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamide


分子量: 674.735 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C35H33F3N6O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 168 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.36 Å3/Da / 溶媒含有率: 47.92 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8
詳細: 25% PEG Smear High, 0.1M Tris, 0.2M magnesium chloride, 10% glycerole

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年5月16日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.69→65.29 Å / Num. obs: 27062 / % possible obs: 93.3 % / 冗長度: 18.5 % / CC1/2: 1 / Net I/σ(I): 25.1
反射 シェル解像度: 1.69→1.88 Å / Num. unique obs: 1429 / CC1/2: 0.68

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0253精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
XDSデータ削減
STARANISOデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 8A27

8a27


解像度: 1.69→65.29 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.952 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.921 / SU B: 6.655 / SU ML: 0.102 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.153 / ESU R Free: 0.15 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2576 1433 5 %RANDOM
Rwork0.2098 ---
obs0.2123 27062 69.21 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 111.71 Å2 / Biso mean: 32.128 Å2 / Biso min: 10.46 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.06 Å2-0.03 Å2-0 Å2
2---0.06 Å20 Å2
3---0.18 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.69→65.29 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2196 0 48 168 2412
Biso mean--32.35 37.71 -
残基数----272
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0120.0122316
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg2.0591.673139
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.5515273
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg31.8720.973113
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg17.82715426
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg16.7321518
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1450.2298
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0120.021722
LS精密化 シェル解像度: 1.695→1.739 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.328 11 -
Rwork0.358 108 -
all-119 -
obs--4.01 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -3.4716 Å / Origin y: -29.6374 Å / Origin z: 3.9633 Å
111213212223313233
T0 Å20 Å20 Å2-0 Å20 Å2--0 Å2
L0 °20 °20 °2-0 °20 °2--0 °2
S0 Å °0 Å °0 Å °0 Å °0 Å °0 Å °0 Å °0 Å °-0 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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