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- PDB-7zyj: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with comp... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7zyj
タイトルLeishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with compound 2
要素
  • (Proteasome alpha ...) x 3
  • (Proteasome subunit ...) x 10
  • Proteasome beta 6 subunit, putative
キーワードHYDROLASE / proteasome. Cryo-EM / Inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteasomal protein catabolic process / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature ...Proteasome subunit alpha 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / : / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-KFC / Proteasome beta 6 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 5 subunit, putative / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 7 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta ...Chem-KFC / Proteasome beta 6 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 5 subunit, putative / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 7 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 1 subunit, putative
類似検索 - 構成要素
生物種Leishmania tarentolae (真核生物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Srinivas, H.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2022
タイトル: Discovery of Novel Quinoline-Based Proteasome Inhibitors for Human African Trypanosomiasis (HAT).
著者: Dennis C Koester / Vanessa M Marx / Sarah Williams / Jan Jiricek / Maxime Dauphinais / Olivier René / Sarah L Miller / Lei Zhang / Debjani Patra / Yen-Liang Chen / Harry Cheung / Jonathan ...著者: Dennis C Koester / Vanessa M Marx / Sarah Williams / Jan Jiricek / Maxime Dauphinais / Olivier René / Sarah L Miller / Lei Zhang / Debjani Patra / Yen-Liang Chen / Harry Cheung / Jonathan Gable / Suresh B Lakshminarayana / Colin Osborne / Jean-Rene Galarneau / Upendra Kulkarni / Wendy Richmond / Angela Bretz / Linda Xiao / Frantisek Supek / Christian Wiesmann / Srinivas Honnappa / Celine Be / Pascal Mäser / Marcel Kaiser / Ryan Ritchie / Michael P Barrett / Thierry T Diagana / Christopher Sarko / Srinivasa P S Rao /
要旨: Human African Trypanosomiasis (HAT) is a vector-borne disease caused by kinetoplastid parasites of the genus. The disease proceeds in two stages, with a hemolymphatic blood stage and a meningo- ...Human African Trypanosomiasis (HAT) is a vector-borne disease caused by kinetoplastid parasites of the genus. The disease proceeds in two stages, with a hemolymphatic blood stage and a meningo-encephalic brain stage. In the latter stage, the parasite causes irreversible damage to the brain leading to sleep cycle disruption and is fatal if untreated. An orally bioavailable treatment is highly desirable. In this study, we present a brain-penetrant, parasite-selective 20S proteasome inhibitor that was rapidly optimized from an HTS singleton hit to drug candidate compound that showed cure in a stage II mouse efficacy model. Here, we describe hit expansion and lead optimization campaign guided by cryo-electron microscopy and an model to predict the brain-to-plasma partition coefficient as an important parameter to prioritize compounds for synthesis. The model combined with in vitro and in vivo experiments allowed us to advance compounds with favorable unbound brain-to-plasma ratios () to cure a CNS disease such as HAT.
履歴
登録2022年5月24日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02022年9月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年7月24日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / Item: _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Proteasome subunit alpha type
B: Proteasome subunit alpha type
C: Proteasome subunit alpha type
D: Proteasome subunit alpha type
E: Proteasome alpha 5 subunit, putative
F: Proteasome alpha 1 subunit, putative
G: Proteasome alpha 7 subunit, putative
H: Proteasome subunit beta
I: Proteasome subunit beta
J: Proteasome subunit beta
K: Proteasome subunit beta
L: Proteasome subunit beta
M: Proteasome beta 6 subunit, putative
N: Proteasome subunit beta
a: Proteasome subunit alpha type
b: Proteasome subunit alpha type
c: Proteasome subunit alpha type
d: Proteasome subunit alpha type
e: Proteasome alpha 5 subunit, putative
f: Proteasome alpha 1 subunit, putative
g: Proteasome alpha 7 subunit, putative
h: Proteasome subunit beta
i: Proteasome subunit beta
j: Proteasome subunit beta
k: Proteasome subunit beta
l: Proteasome subunit beta
m: Proteasome beta 6 subunit, putative
n: Proteasome subunit beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)807,78430
ポリマ－807,09328
非ポリマー6912
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Proteasome subunit ... , 10種, 20分子 AaBbCcDdHhIiJjKkLlNn

#1: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27178.107 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KZP5
#2: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 25179.559 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KGL4
#3: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 32321.438 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KBV2
#4: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27821.605 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KXA2
#8: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24426.352 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KBR2
#9: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24377.994 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KUX2
#10: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 22470.887 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KQX8
#11: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 23065.291 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KTY7
#12: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 22565.420 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KW57
#14: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24580.037 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KSC5

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Proteasome alpha ... , 3種, 6分子 EeFfGg

#5: タンパク質 Proteasome alpha 5 subunit, putative


分子量: 38312.316 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KG82
#6: タンパク質 Proteasome alpha 1 subunit, putative


分子量: 47978.633 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640L0A1
#7: タンパク質 Proteasome alpha 7 subunit, putative


分子量: 25591.826 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KJI7

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タンパク質 / 非ポリマー , 2種, 4分子 Mm

#13: タンパク質 Proteasome beta 6 subunit, putative


分子量: 37676.910 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640K9U9
#15: 化合物 ChemComp-KFC / ~{N}-cyclopentyl-6-methyl-4-phenylazanyl-quinoline-2-carboxamide


分子量: 345.438 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H23N3O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Proteasome / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#14 / 由来: NATURAL
分子量値: 0.84 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Leishmania tarentolae (真核生物)
緩衝液pH: 7
試料濃度: 2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 20000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 1 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: cisTEM / バージョン: 1 / カテゴリ: 最終オイラー角割当
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 260000 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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