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- PDB-7ytx: Crystal structure of TLR8 in complex with its antagonist -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7ytx
タイトルCrystal structure of TLR8 in complex with its antagonist
要素Toll-like receptor 8
キーワードIMMUNE SYSTEM / Toll-like receptor 8 / inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


Toll Like Receptor 7/8 (TLR7/8) Cascade / toll-like receptor 8 signaling pathway / negative regulation of interleukin-12 production / endolysosome membrane / positive regulation of innate immune response / Trafficking and processing of endosomal TLR / toll-like receptor signaling pathway / pattern recognition receptor activity / immunoglobulin mediated immune response / positive regulation of interferon-alpha production ...Toll Like Receptor 7/8 (TLR7/8) Cascade / toll-like receptor 8 signaling pathway / negative regulation of interleukin-12 production / endolysosome membrane / positive regulation of innate immune response / Trafficking and processing of endosomal TLR / toll-like receptor signaling pathway / pattern recognition receptor activity / immunoglobulin mediated immune response / positive regulation of interferon-alpha production / canonical NF-kappaB signal transduction / positive regulation of interferon-beta production / positive regulation of interleukin-1 beta production / positive regulation of interleukin-8 production / cellular response to mechanical stimulus / positive regulation of interleukin-6 production / response to virus / positive regulation of type II interferon production / signaling receptor activity / double-stranded RNA binding / defense response to virus / endosome membrane / single-stranded RNA binding / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / external side of plasma membrane / endoplasmic reticulum membrane / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / DNA binding / RNA binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
TIR domain / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Leucine-rich repeat, SDS22-like subfamily / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype ...TIR domain / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Leucine-rich repeat, SDS22-like subfamily / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat profile. / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-JRI / Toll-like receptor 8
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Shimizu, T. / Sakaniwa, K.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Eur J Pharmacol / 年: 2023
タイトル: A novel Toll-like receptor 7/8-specific antagonist E6742 ameliorates clinically relevant disease parameters in murine models of lupus.
著者: Sally T Ishizaka / Lynn Hawkins / Qian Chen / Fumitoshi Tago / Takuya Yagi / Kentaro Sakaniwa / Zhikuan Zhang / Toshiyuki Shimizu / Manabu Shirato /
要旨: The sensing of self RNA by the endosomal Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 initiates pathogenic mechanisms underlying the autoimmune disease lupus. A blockade of the TLR7/8 signals may, therefore, ...The sensing of self RNA by the endosomal Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 initiates pathogenic mechanisms underlying the autoimmune disease lupus. A blockade of the TLR7/8 signals may, therefore, be a novel therapeutic intervention for lupus. To test the hypothesis, a novel compound E6742 that blocks TLR7/8 activation was identified. The mode of action of E6742 was investigated by analysis of the tertiary structure of TLR7 and 8 in complex with E6742. The in vitro activities of the compound were examined in cellular systems and its therapeutic potential was evaluated in murine lupus models. Tertiary structures of the extracellular domain of TLR7 and 8 in complex with E6742 showed that E6742 binds specifically and non-covalently to the hydrophobic pocket located at the interface of TLR7 or TLR8 homodimers. E6742 potently and selectively inhibited several TLR7/8-mediated cytokine responses in human PBMC. In two mouse models of lupus, oral dosing of E6742 after the onset of disease suppressed increase in autoantibodies and blocked the advance of organ damage. Collectively, the data show that TLR7/8 activation contributes to disease progression and its blocking by E6742 has potential as a therapeutic intervention for lupus.
履歴
登録2022年8月16日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02023年9月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月20日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Toll-like receptor 8
B: Toll-like receptor 8
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)195,39828
ポリマ－185,6712
非ポリマー9,72726
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area14670 Å2
ΔGint134 kcal/mol
Surface area65560 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)145.640, 97.570, 143.810
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 104.95, 90.00
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

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タンパク質 / 非ポリマー , 2種, 4分子 AB

#1: タンパク質 Toll-like receptor 8


分子量: 92835.367 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TLR8, UNQ249/PRO286 / 発現宿主: Drosophila (ハエ) / 参照: UniProt: Q9NR97
#6: 化合物 ChemComp-JRI / (2R,6R)-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(3S,4R)-4-fluoranylpyrrolidin-3-yl]-6-methyl-morpholine-2-carboxamide


分子量: 383.419 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 式: C20H22FN5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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糖 , 5種, 24分子

#2: 多糖 alpha-D-mannopyranose-(1-3)-alpha-D-mannopyranose-(1-6)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)]beta-D- ...alpha-D-mannopyranose-(1-3)-alpha-D-mannopyranose-(1-6)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 1072.964 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpa1-3DManpa1-6[DManpa1-3]DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-Glycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/3,6,5/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5][a1122h-1a_1-5]/1-1-2-3-3-3/a4-b1_b4-c1_c3-d1_c6-e1_e3-f1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{}[(6+1)][a-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{}}}}}}LINUCSPDB-CARE
#3: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-Glycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}}LINUCSPDB-CARE
#4: 多糖 alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)-alpha-D- ...alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)-alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 1235.105 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpa1-2DManpa1-3[DManpa1-3DManpa1-6]DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-Glycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/3,7,6/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5][a1122h-1a_1-5]/1-1-2-3-3-3-3/a4-b1_b4-c1_c3-d1_c6-f1_d2-e1_f3-g1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{[(2+1)][a-D-Manp]{}}[(6+1)][a-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{}}}}}}LINUCSPDB-CARE
#5: 多糖 beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta- ...beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 586.542 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-Glycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/2,3,2/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5]/1-1-2/a4-b1_b4-c1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{}}}}LINUCSPDB-CARE
#7: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 18 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.66 Å3/Da / 溶媒含有率: 53.73 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: 18% PEG 3350, 0.2M calcium chloride, 0.1M Tris-HCl pH 8.0, 20% ethylene glycol

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL32XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年8月9日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.9→49.06 Å / Num. obs: 43346 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 181.4 % / CC1/2: 0.998 / Net I/σ(I): 13
反射 シェル解像度: 2.9→3.01 Å / Num. unique obs: 4550 / CC1/2: 0.845

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.20.1_4487: ???)精密化
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5WYX

5wyx


解像度: 2.9→43.35 Å / SU ML: 0.49 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.42 / 位相誤差: 32.47 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2956 2213 5.11 %
Rwork0.22 --
obs0.2239 43325 99.96 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.9→43.35 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数12067 0 641 0 12708
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00913043
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.79517697
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.675029
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.212185
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.032195
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.9-2.960.39091420.38572559X-RAY DIFFRACTION100
2.96-3.030.36841460.36952574X-RAY DIFFRACTION100
3.03-3.110.38771480.34482517X-RAY DIFFRACTION100
3.11-3.190.36751350.29022540X-RAY DIFFRACTION100
3.19-3.290.3421370.27462564X-RAY DIFFRACTION100
3.29-3.390.35361290.27422587X-RAY DIFFRACTION100
3.39-3.510.28941380.23462546X-RAY DIFFRACTION100
3.51-3.650.30181310.2172571X-RAY DIFFRACTION100
3.65-3.820.30011430.19732556X-RAY DIFFRACTION100
3.82-4.020.30471320.20452566X-RAY DIFFRACTION100
4.02-4.270.28661380.1982545X-RAY DIFFRACTION100
4.27-4.60.26251480.18612586X-RAY DIFFRACTION100
4.6-5.060.27061180.18362577X-RAY DIFFRACTION100
5.07-5.80.31461410.20672603X-RAY DIFFRACTION100
5.8-7.30.27811400.19692586X-RAY DIFFRACTION100
7.3-43.350.24391470.1962635X-RAY DIFFRACTION100
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.50190.14390.2951.04720.34111.09160.01110.14170.27510.1141-0.01860.1407-0.0928-0.151-0.00010.2416-0.049-0.01790.90530.08250.408747.9710.20552.666
20.7634-0.13490.15760.73110.20470.7112-0.00511.1348-0.13040.09860.00320.2635-0.00320.1953-0.02340.26630.0508-0.16321.6385-0.00480.169739.01-24.51617.882
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1( CHAIN A AND ( RESID 32:816 OR RESID 901:910 ) )A32 - 816
2X-RAY DIFFRACTION1( CHAIN A AND ( RESID 32:816 OR RESID 901:910 ) )A901 - 910
3X-RAY DIFFRACTION2( CHAIN B AND ( RESID 32:821 OR RESID 901:911 ) )B32 - 821
4X-RAY DIFFRACTION2( CHAIN B AND ( RESID 32:821 OR RESID 901:911 ) )B901 - 911

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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