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- PDB-7ytp: TLR7 in complex with an inhibitor -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7ytp
タイトルTLR7 in complex with an inhibitor
要素Toll-like receptor 7
キーワードIMMUNE SYSTEM / TLR7 / antagonist
機能・相同性
機能・相同性情報


toll-like receptor 7 signaling pathway / toll-like receptor 8 signaling pathway / response to cGMP / siRNA binding / early phagosome / positive regulation of macrophage cytokine production / toll-like receptor signaling pathway / pattern recognition receptor activity / positive regulation of interferon-alpha production / canonical NF-kappaB signal transduction ...toll-like receptor 7 signaling pathway / toll-like receptor 8 signaling pathway / response to cGMP / siRNA binding / early phagosome / positive regulation of macrophage cytokine production / toll-like receptor signaling pathway / pattern recognition receptor activity / positive regulation of interferon-alpha production / canonical NF-kappaB signal transduction / positive regulation of chemokine production / JNK cascade / positive regulation of interferon-beta production / positive regulation of interleukin-8 production / cellular response to mechanical stimulus / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / cellular response to virus / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of type II interferon production / double-stranded RNA binding / defense response to virus / single-stranded RNA binding / lysosome / receptor complex / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / endosome / inflammatory response / innate immune response / endoplasmic reticulum / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
TIR domain / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Leucine-rich repeat, SDS22-like subfamily / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype ...TIR domain / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Leucine-rich repeat, SDS22-like subfamily / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat profile. / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-JRI / Toll-like receptor 7
類似検索 - 構成要素
生物種Macaca mulatta (アカゲザル)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.77 Å
データ登録者Zhang, Z. / Ohto, U. / Shimizu, T.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Eur J Pharmacol / 年: 2023
タイトル: A novel Toll-like receptor 7/8-specific antagonist E6742 ameliorates clinically relevant disease parameters in murine models of lupus.
著者: Sally T Ishizaka / Lynn Hawkins / Qian Chen / Fumitoshi Tago / Takuya Yagi / Kentaro Sakaniwa / Zhikuan Zhang / Toshiyuki Shimizu / Manabu Shirato /
要旨: The sensing of self RNA by the endosomal Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 initiates pathogenic mechanisms underlying the autoimmune disease lupus. A blockade of the TLR7/8 signals may, therefore, ...The sensing of self RNA by the endosomal Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 initiates pathogenic mechanisms underlying the autoimmune disease lupus. A blockade of the TLR7/8 signals may, therefore, be a novel therapeutic intervention for lupus. To test the hypothesis, a novel compound E6742 that blocks TLR7/8 activation was identified. The mode of action of E6742 was investigated by analysis of the tertiary structure of TLR7 and 8 in complex with E6742. The in vitro activities of the compound were examined in cellular systems and its therapeutic potential was evaluated in murine lupus models. Tertiary structures of the extracellular domain of TLR7 and 8 in complex with E6742 showed that E6742 binds specifically and non-covalently to the hydrophobic pocket located at the interface of TLR7 or TLR8 homodimers. E6742 potently and selectively inhibited several TLR7/8-mediated cytokine responses in human PBMC. In two mouse models of lupus, oral dosing of E6742 after the onset of disease suppressed increase in autoantibodies and blocked the advance of organ damage. Collectively, the data show that TLR7/8 activation contributes to disease progression and its blocking by E6742 has potential as a therapeutic intervention for lupus.
履歴
登録2022年8月15日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02023年11月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年11月15日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02023年11月15日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年11月15日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月13日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 1.22024年12月4日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update
改定 1.32025年7月2日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.12025年7月2日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Toll-like receptor 7
B: Toll-like receptor 7
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)228,64820
ポリマ－223,1232
非ポリマー5,52518
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Toll-like receptor 7


分子量: 111561.273 Da / 分子数: 2 / 断片: extracellular domain,extracellular domain
変異: N145Q/N367Q/S418L/E419V/V420P/G421R/F422G/C423S/N466Q/N777Q
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Macaca mulatta (アカゲザル) / 遺伝子: TLR7
発現宿主: Drosophila melanogaster (キイロショウジョウバエ)
参照: UniProt: B3Y653
#2: 多糖
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#3: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
#4: 化合物 ChemComp-JRI / (2R,6R)-4-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(3S,4R)-4-fluoranylpyrrolidin-3-yl]-6-methyl-morpholine-2-carboxamide


分子量: 383.419 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H22FN5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: TLR7 in complex with an inhibitor / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.2 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Macaca mulatta (アカゲザル)
由来(組換発現)生物種: Drosophila melanogaster (キイロショウジョウバエ)
緩衝液pH: 4.8
試料濃度: 0.8 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 61.1 e/Å2 / 検出モード: COUNTING
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
9PHENIXモデル精密化
13RELION3.1.1３次元再構成
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 2.77 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 91789 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00212424
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.50716838
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.4451740
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0442010
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0042108

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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