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- PDB-7yiw: The Crystal Structure of Human Tissue Nonspecific Alkaline Phosph... -
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Open data
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Basic information
Entry | Database: PDB / ID: 7yiw | ||||||
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Title | The Crystal Structure of Human Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase (ALPL) at Acidic pH | ||||||
![]() | Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme | ||||||
![]() | HYDROLASE / alkaline phosphatase / bone mineralization / catalytic network / hypophosphatasia / structural biology | ||||||
Function / homology | ![]() phosphoamidase / pyridoxal phosphate metabolic process / phosphoamidase activity / phosphoethanolamine phosphatase activity / response to vitamin B6 / futile creatine cycle / pyridoxal phosphatase activity / developmental process involved in reproduction / ADP phosphatase activity / pyrophosphatase activity ...phosphoamidase / pyridoxal phosphate metabolic process / phosphoamidase activity / phosphoethanolamine phosphatase activity / response to vitamin B6 / futile creatine cycle / pyridoxal phosphatase activity / developmental process involved in reproduction / ADP phosphatase activity / pyrophosphatase activity / response to macrophage colony-stimulating factor / inhibition of non-skeletal tissue mineralization / Post-translational modification: synthesis of GPI-anchored proteins / cementum mineralization / alkaline phosphatase / response to sodium phosphate / alkaline phosphatase activity / phosphate ion homeostasis / inorganic diphosphate phosphatase activity / cellular homeostasis / endochondral ossification / response to vitamin D / bone mineralization / cellular response to organic cyclic compound / calcium ion homeostasis / side of membrane / dephosphorylation / response to glucocorticoid / extracellular matrix / skeletal system development / mitochondrial membrane / response to insulin / mitochondrial intermembrane space / osteoblast differentiation / positive regulation of cold-induced thermogenesis / response to lipopolysaccharide / response to antibiotic / calcium ion binding / ATP hydrolysis activity / extracellular exosome / extracellular region / membrane / plasma membrane Similarity search - Function | ||||||
Biological species | ![]() | ||||||
Method | ![]() ![]() ![]() | ||||||
![]() | Yu, Y.T. / Yao, D.Q. / Zhang, Q. / Rao, B. / Xia, Y. / Lu, Y. / Qin, A. / Cao, Y. | ||||||
Funding support | ![]()
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![]() | ![]() Title: The structural pathology for hypophosphatasia caused by malfunctional tissue non-specific alkaline phosphatase. Authors: Yating Yu / Kewei Rong / Deqiang Yao / Qing Zhang / Xiankun Cao / Bing Rao / Ying Xia / Yi Lu / Yafeng Shen / Ying Yao / Hongtao Xu / Peixiang Ma / Yu Cao / An Qin / ![]() Abstract: Hypophosphatasia (HPP) is a metabolic bone disease that manifests as developmental abnormalities in bone and dental tissues. HPP patients exhibit hypo-mineralization and osteopenia due to the ...Hypophosphatasia (HPP) is a metabolic bone disease that manifests as developmental abnormalities in bone and dental tissues. HPP patients exhibit hypo-mineralization and osteopenia due to the deficiency or malfunction of tissue non-specific alkaline phosphatase (TNAP), which catalyzes the hydrolysis of phosphate-containing molecules outside the cells, promoting the deposition of hydroxyapatite in the extracellular matrix. Despite the identification of hundreds of pathogenic TNAP mutations, the detailed molecular pathology of HPP remains unclear. Here, to address this issue, we determine the crystal structures of human TNAP at near-atomic resolution and map the major pathogenic mutations onto the structure. Our study reveals an unexpected octameric architecture for TNAP, which is generated by the tetramerization of dimeric TNAPs, potentially stabilizing the TNAPs in the extracellular environments. Moreover, we use cryo-electron microscopy to demonstrate that the TNAP agonist antibody (JTALP001) forms a stable complex with TNAP by binding to the octameric interface. The administration of JTALP001 enhances osteoblast mineralization and promoted recombinant TNAP-rescued mineralization in TNAP knockout osteoblasts. Our findings elucidate the structural pathology of HPP and highlight the therapeutic potential of the TNAP agonist antibody for osteoblast-associated bone disorders. | ||||||
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-Related structure data
Related structure data | ![]() 7yivC ![]() 7yixC ![]() 1ew2S S: Starting model for refinement C: citing same article ( |
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Similar structure data | Similarity search - Function & homology ![]() |
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Links
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Assembly
Deposited unit | ![]()
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1 |
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Unit cell |
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Components
-Protein , 1 types, 8 molecules ADCBGHFE
#1: Protein | Mass: 55459.398 Da / Num. of mol.: 8 Source method: isolated from a genetically manipulated source Source: (gene. exp.) ![]() ![]() References: UniProt: P05186, alkaline phosphatase, phosphoamidase |
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-Sugars , 2 types, 32 molecules ![](data/chem/img/NAG.gif)
#2: Polysaccharide | 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose Source method: isolated from a genetically manipulated source #3: Sugar | ChemComp-NAG / |
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-Non-polymers , 4 types, 42 molecules ![](data/chem/img/MG.gif)
![](data/chem/img/ZN.gif)
![](data/chem/img/CA.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
![](data/chem/img/ZN.gif)
![](data/chem/img/CA.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
#4: Chemical | ChemComp-MG / #5: Chemical | ChemComp-ZN / #6: Chemical | ChemComp-CA / #7: Water | ChemComp-HOH / | |
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-Details
Has ligand of interest | N |
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-Experimental details
-Experiment
Experiment | Method: ![]() |
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Sample preparation
Crystal | Density Matthews: 2.64 Å3/Da / Density % sol: 53.43 % |
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Crystal grow | Temperature: 293 K / Method: vapor diffusion, sitting drop / pH: 5 / Details: 20% (w/v) PEG3350, 640 mM sodium acetate, pH5.0 |
-Data collection
Diffraction | Mean temperature: 77 K / Serial crystal experiment: N |
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Diffraction source | Source: ![]() ![]() ![]() |
Detector | Type: DECTRIS PILATUS3 6M / Detector: PIXEL / Date: Jan 22, 2021 |
Radiation | Protocol: SINGLE WAVELENGTH / Monochromatic (M) / Laue (L): M / Scattering type: x-ray |
Radiation wavelength | Wavelength: 0.97853 Å / Relative weight: 1 |
Reflection | Resolution: 2.89→48.96 Å / Num. obs: 108466 / % possible obs: 99.78 % / Redundancy: 13.3 % / Biso Wilson estimate: 47 Å2 / CC1/2: 0.995 / Rmerge(I) obs: 0.2 / Net I/σ(I): 12.79 |
Reflection shell | Resolution: 2.89→2.993 Å / Num. unique obs: 10707 / CC1/2: 0.835 |
-
Processing
Software |
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Refinement | Method to determine structure: ![]() Starting model: 1EW2 Resolution: 2.89→48.96 Å / SU ML: 0.37 / Cross valid method: THROUGHOUT / σ(F): 1.36 / Phase error: 23.31 / Stereochemistry target values: ML
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Refinement step | Cycle: LAST / Resolution: 2.89→48.96 Å
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Refine LS restraints |
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LS refinement shell |
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Refinement TLS params. | Method: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION
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