PDB-7xw8: Crystal structure of Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1) with TA...

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 7xw8

タイトル

Crystal structure of Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1) with TAK-418 distomer, FAD-adduct

要素

Lysine-specific histone demethylase 1A

キーワード

OXIDOREDUCTASE / Inhibitor / TAK-418 / distomer / FAD-adduct

機能・相同性

機能・相同性情報

neuron maturation / guanine metabolic process / negative regulation of transcription initiation-coupled chromatin remodeling / [histone H3]-N6,N6-dimethyl-L-lysine4 FAD-dependent demethylase / FAD-dependent H3K4me/H3K4me3 demethylase activity / protein demethylase activity / histone H3K9me/H3K9me2 demethylase activity / [histone H3]-dimethyl-L-lysine9 demethylase / histone H4K20 demethylase activity / DNA repair complex ...neuron maturation / guanine metabolic process / negative regulation of transcription initiation-coupled chromatin remodeling / [histone H3]-N6,N6-dimethyl-L-lysine4 FAD-dependent demethylase / FAD-dependent H3K4me/H3K4me3 demethylase activity / protein demethylase activity / histone H3K9me/H3K9me2 demethylase activity / [histone H3]-dimethyl-L-lysine9 demethylase / histone H4K20 demethylase activity / DNA repair complex / histone H3K4 demethylase activity / telomeric repeat-containing RNA binding / muscle cell development / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / 酸化還元酵素; 電子対供与作用を持つ; 分子酸素を取り込むないしは分子酸素を還元する; 2-オキソグルタル酸類を片方の電子供与体とする; 酸素分をそれぞれの電子供与体に取り込む / MRF binding / positive regulation of stem cell proliferation / regulation of androgen receptor signaling pathway / positive regulation of neural precursor cell proliferation / positive regulation of neuroblast proliferation / nuclear androgen receptor binding / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator / regulation of double-strand break repair via homologous recombination / histone H3K9 demethylase activity / negative regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / histone methyltransferase complex / histone demethylase activity / DNA repair-dependent chromatin remodeling / positive regulation of epithelial to mesenchymal transition / NR1H3 & NR1H2 regulate gene expression linked to cholesterol transport and efflux / response to fungicide / neuron projection morphogenesis / cellular response to cAMP / positive regulation of protein ubiquitination / Regulation of PTEN gene transcription / cellular response to gamma radiation / HDACs deacetylate histones / promoter-specific chromatin binding / cerebral cortex development / epigenetic regulation of gene expression / HDMs demethylate histones / Activated PKN1 stimulates transcription of AR (androgen receptor) regulated genes KLK2 and KLK3 / Negative Regulation of CDH1 Gene Transcription / p53 binding / cellular response to UV / flavin adenine dinucleotide binding / transcription corepressor activity / regulation of protein localization / positive regulation of cold-induced thermogenesis / transcription regulator complex / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / DNA-binding transcription factor binding / Estrogen-dependent gene expression / Potential therapeutics for SARS / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / chromosome, telomeric region / transcription coactivator activity / oxidoreductase activity / negative regulation of DNA-templated transcription / chromatin binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / chromatin / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / enzyme binding / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / protein-containing complex / DNA-templated transcription / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.28 Å

データ登録者

Oki, H.

資金援助

1件

引用

ジャーナル: Eur.J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: Design, synthesis, and structure-activity relationship of TAK-418 and its derivatives as a novel series of LSD1 inhibitors with lowered risk of hematological side effects.
著者: Hattori, Y. / Matsumoto, S. / Morimoto, S. / Daini, M. / Toyofuku, M. / Matsuda, S. / Baba, R. / Murakami, K. / Iwatani, M. / Oki, H. / Iwasaki, S. / Matsumiya, K. / Tominari, Y. / Kimura, H. / Ito, M.

履歴

登録	2022年5月26日	登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.0	2022年10月12日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2023年11月29日	Group: Data collection / Refinement description カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	7xw8.cif.gz	155.5 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb7xw8.ent.gz	112.5 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	7xw8.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/xw/7xw8 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/xw/7xw8	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	2z5uS 7e0g S: 精密化の開始モデル
類似構造データ	類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#231 - 2019年3月麻疹ウイルスタンパク質 (Measles Virus Proteins) 類似性 (2) #155 - 2012年11月ビタミンD受容体 (Vitamin D Receptor) 類似性 (1) #122 - 2010年2月エンハンセオソーム (Enhanceosome) 類似性 (1) #98 - 2008年2月低分子干渉RNA (Small Interfering RNA) 類似性 (1) #241 - 2020年1月 20年の分子を振り返って (Twenty Years of Molecules) 類似性 (1)

PDBのページ

PDBj /

wwPDB /

NCBI

「今月の分子」の関連する項目

#231 - 2019年3月
麻疹ウイルスタンパク質 (Measles Virus Proteins)
類似性 (2)
#155 - 2012年11月
ビタミンD受容体 (Vitamin D Receptor)
類似性 (1)
#122 - 2010年2月
エンハンセオソーム (Enhanceosome)
類似性 (1)
#98 - 2008年2月
低分子干渉RNA (Small Interfering RNA)
類似性 (1)
#241 - 2020年1月
20年の分子を振り返って (Twenty Years of Molecules)
類似性 (1)

登録構造単位

A: Lysine-specific histone demethylase 1A

ヘテロ分子

75 kDa, 1 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

登録構造と同一
登録者が定義した集合体

単位格子

Length a, b, c (Å)	184.727, 184.727, 108.937
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number	178
Space group name H-M	P6₁22

-
タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質	Lysine-specific histone demethylase 1A / BRAF35-HDAC complex protein BHC110 / Flavin-containing amine oxidase domain-containing protein 2 / ...BRAF35-HDAC complex protein BHC110 / Flavin-containing amine oxidase domain-containing protein 2 / [histone H3]-dimethyl-L-lysine(4) FAD-dependent demethylase 1A 分子量: 73853.422 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KDM1A, AOF2, KDM1, KIAA0601, LSD1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) 参照: UniProt: O60341, [histone H3]-N6,N6-dimethyl-L-lysine4 FAD-dependent demethylase

#1: タンパク質

Lysine-specific histone demethylase 1A / BRAF35-HDAC complex protein BHC110 / Flavin-containing amine oxidase domain-containing protein 2 / ...

分子量: 73853.422 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現)

Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KDM1A, AOF2, KDM1, KIAA0601, LSD1 / 発現宿主:

Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: O60341, [histone H3]-N6,N6-dimethyl-L-lysine4 FAD-dependent demethylase

-
非ポリマー , 5種, 207分子

#2: 化合物	ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL 分子量: 92.094 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₃H₈O₃
#3: 化合物	ChemComp-MG / MAGNESIUM ION 分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物	ChemComp-FA8 / [[(2R,3S,4S)-5-[(4AS)-7,8-DIMETHYL-2,4-DIOXO-4A,5-DIHYDROBENZO[G]PTERIDIN-10-YL]-2,3,4-TRIHYDROXY-PENTOXY]-HYDROXY-PHOSPHORYL] [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-AMINOPURIN-9-YL)-3,4-DIHYDROXY-OXOLAN-2-YL]METHYL HYDROGEN PHOSPHATE 分子量: 787.566 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₇H₃₅N₉O₁₅P₂ / 詳細: TAK-418 distomer, covalently bound on FAD / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物	ChemComp-I00 / ~{N}-(oxan-4-yl)-5-(3-oxidanylidenepropyl)thiophene-3-carboxamide / TAK-418 derivertive 分子量: 267.344 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₁₃H₁₇NO₃S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 202 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるか	Y

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 3.63 Å³/Da / 溶媒含有率: 66.14 %
結晶化	温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6.5 詳細: 0.1 M imidazole-HCl (pH 6.5), 10% PEG 3350, 10% 2-methyl-2,4-pentanediol and 50 mM ammonium formate

-
データ収集

回折

平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N

放射光源

由来:

シンクロトロン / サイト:

ALS

/ ビームライン: 5.0.2 / 波長: 0.97645 Å

検出器

タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2014年12月19日

放射

プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray

放射波長

波長: 0.97645 Å / 相対比: 1

反射

解像度: 2.28→50 Å / Num. obs: 50185 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 21.4 % / R_merge(I) obs: 0.116 / R_pim(I) all: 0.028 / R_rim(I) all: 0.119 / Χ²: 1.026 / Net I/σ(I): 8.2 / Num. measured all: 1076060

反射シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)	冗長度 (%)	Num. unique obs	CC_1/2	R_pim(I) all	Χ²	% possible all	R_merge(I) obs	R_rim(I) all
2.28-2.32	20.3	2455	0.927	0.339	0.985	100
2.32-2.36	22.1	2470	0.936	0.234	0.978	100
2.36-2.41	22.2	2462	0.943	0.202	0.998	100	0.935	0.956
2.41-2.46	22.2	2452	0.966	0.173	0.986	100	0.798	0.816
2.46-2.51	22.2	2467	0.974	0.146	1.007	100	0.672	0.688
2.51-2.57	22.2	2486	0.979	0.127	1.003	100	0.584	0.598
2.57-2.63	22.2	2463	0.987	0.109	1.01	100	0.503	0.515
2.63-2.7	21.8	2486	0.981	0.114	1.403	100	0.519	0.532
2.7-2.78	22.2	2496	0.991	0.079	1.009	100	0.364	0.373
2.78-2.87	22.1	2474	0.994	0.062	1.003	100	0.285	0.291
2.87-2.98	22.1	2500	0.997	0.047	1.009	100	0.217	0.223
2.98-3.09	22.1	2483	0.997	0.039	1.004	100	0.18	0.184
3.09-3.24	22	2501	0.998	0.028	1.009	100	0.131	0.134
3.24-3.41	21.8	2518	0.999	0.024	0.998	100	0.11	0.113
3.41-3.62	21.2	2504	0.999	0.023	1.076	100	0.102	0.105
3.62-3.9	19.8	2526	0.998	0.023	1.08	100	0.1	0.103
3.9-4.29	20.6	2537	0.999	0.018	0.995	100	0.079	0.081
4.29-4.91	20	2557	0.999	0.016	0.999	100	0.07	0.071
4.91-6.19	20.1	2601	0.999	0.015	1	100	0.067	0.069
6.19-50	19.9	2747	1	0.008	0.97	99.6	0.036	0.037

-
位相決定

位相決定

手法:

分子置換

Phasing MR

R rigid body: 0.464

	最高解像度	最低解像度
Rotation	44.37 Å	2.51 Å

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
SCALEPACK		データスケーリング
MOLREP		位相決定
REFMAC	5.8.0258	精密化
PDB_EXTRACT	3.27	データ抽出
HKL-2000		データ削減

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: 2Z5U

2z5u

解像度: 2.28→44.409 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.954 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.941 / SU B: 5.607 / SU ML: 0.134 / 交差検証法: FREE R-VALUE / ESU R: 0.206 / ESU R Free: 0.178

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.2299	2413	4.832 %
R_work	0.1981	47524	-
all	0.2	-	-
obs	-	49937	99.436 %

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK BULK SOLVENT

原子変位パラメータ

B_iso mean: 50.805 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	1.279 Å²	0.639 Å²	0 Å²
2-	-	1.279 Å²	0 Å²
3-	-	-	-4.149 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 2.28→44.409 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	5012	0	79	202	5293

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.004	0.012	5199
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.132	1.655	7058
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	5.798	5	636
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	33.168	22.682	261
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	16.817	15	890
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	17.992	15	31
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.085	0.2	670
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.005	0.02	3997
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_refined	0.198	0.2	2212
X-RAY DIFFRACTION	r_nbtor_refined	0.305	0.2	3578
X-RAY DIFFRACTION	r_xyhbond_nbd_refined	0.13	0.2	211
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_refined	0.15	0.2	36
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_refined	0.146	0.2	8
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_it	5.701	6.315	2553
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_it	7.418	10.598	3186
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_it	7.732	7.095	2646
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_it	10.504	11.489	3872
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_it	11.991	65.162	7646

LS精密化シェル

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Refine-ID	% reflection obs (%)
2.28-2.339	0.293	185	0.271	3395	X-RAY DIFFRACTION	98.8404
2.339-2.403	0.281	165	0.239	3408	X-RAY DIFFRACTION	100
2.403-2.473	0.303	165	0.241	3271	X-RAY DIFFRACTION	100
2.473-2.549	0.232	151	0.22	3228	X-RAY DIFFRACTION	99.9704
2.549-2.632	0.259	151	0.209	3098	X-RAY DIFFRACTION	100
2.632-2.724	0.345	170	0.253	2999	X-RAY DIFFRACTION	99.7168
2.724-2.827	0.246	163	0.2	2889	X-RAY DIFFRACTION	100
2.827-2.942	0.255	133	0.21	2824	X-RAY DIFFRACTION	99.9662
2.942-3.072	0.277	138	0.209	2690	X-RAY DIFFRACTION	100
3.072-3.221	0.239	123	0.202	2581	X-RAY DIFFRACTION	100
3.221-3.395	0.244	123	0.21	2454	X-RAY DIFFRACTION	99.4597
3.395-3.6	0.255	116	0.213	2300	X-RAY DIFFRACTION	98.5318
3.6-3.847	0.258	125	0.229	2091	X-RAY DIFFRACTION	95.5172
3.847-4.153	0.225	109	0.185	2010	X-RAY DIFFRACTION	98.1473
4.153-4.546	0.171	94	0.156	1916	X-RAY DIFFRACTION	99.9006
4.546-5.078	0.194	88	0.158	1740	X-RAY DIFFRACTION	99.9453
5.078-5.853	0.21	72	0.174	1557	X-RAY DIFFRACTION	100
5.853-7.144	0.233	68	0.21	1344	X-RAY DIFFRACTION	100
7.144-10.002	0.11	48	0.142	1064	X-RAY DIFFRACTION	100
10.002-44.409	0.128	26	0.18	665	X-RAY DIFFRACTION	98.433

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関連情報:EMDBヘッダ

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

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万見 (Yorodumi)