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万見
- PDB-7v69: Cryo-EM structure of a class A GPCR-G protein complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7v69
タイトルCryo-EM structure of a class A GPCR-G protein complex
要素
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
  • Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
  • Muscarinic acetylcholine receptor M4
  • scFv16
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Muscarinic acetylcholine receptors / G protein-coupled acetylcholine receptor activity / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / regulation of locomotion / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / adenylate cyclase inhibitor activity / positive regulation of protein localization to cell cortex / Adenylate cyclase inhibitory pathway / T cell migration / D2 dopamine receptor binding ...Muscarinic acetylcholine receptors / G protein-coupled acetylcholine receptor activity / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / regulation of locomotion / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / adenylate cyclase inhibitor activity / positive regulation of protein localization to cell cortex / Adenylate cyclase inhibitory pathway / T cell migration / D2 dopamine receptor binding / response to prostaglandin E / adenylate cyclase regulator activity / G protein-coupled serotonin receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway / cellular response to forskolin / regulation of mitotic spindle organization / Regulation of insulin secretion / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / negative regulation of insulin secretion / G protein-coupled receptor binding / response to peptide hormone / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / centriolar satellite / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / photoreceptor disc membrane / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / GDP binding / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / retina development in camera-type eye / G protein activity / GTPase binding / Ca2+ pathway / fibroblast proliferation / midbody / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / cell cortex / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / chemical synaptic transmission / Ras protein signal transduction / postsynaptic membrane / Extra-nuclear estrogen signaling / cell surface receptor signaling pathway / cell population proliferation / ciliary basal body / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / cell division / GTPase activity / dendrite / synapse / centrosome / GTP binding / protein-containing complex binding / nucleolus / magnesium ion binding / Golgi apparatus / signal transduction / extracellular exosome / nucleoplasm / membrane
類似検索 - 分子機能
Muscarinic acetylcholine receptor M4 / Muscarinic acetylcholine receptor family / G-protein alpha subunit, group I / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit ...Muscarinic acetylcholine receptor M4 / Muscarinic acetylcholine receptor family / G-protein alpha subunit, group I / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Immunoglobulins / Immunoglobulin-like / Sandwich / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / Mainly Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Muscarinic acetylcholine receptor M4 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Wang, J.J. / Wu, M. / Wu, L.J. / Hua, T. / Liu, Z.J. / Wang, T.
資金援助 中国, 2件
組織認可番号国
National Science Foundation (NSF, China)32022038 中国
Chinese Academy of SciencesXDB37030104 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022
タイトル: The unconventional activation of the muscarinic acetylcholine receptor M4R by diverse ligands.
著者: Jingjing Wang / Meng Wu / Zhangcheng Chen / Lijie Wu / Tian Wang / Dongmei Cao / Huan Wang / Shenhui Liu / Yueming Xu / Fei Li / Junlin Liu / Na Chen / Suwen Zhao / Jianjun Cheng / Sheng Wang / Tian Hua /
要旨: Muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) respond to the neurotransmitter acetylcholine and play important roles in human nervous system. Muscarinic receptor 4 (M4R) is a promising drug target for ...Muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) respond to the neurotransmitter acetylcholine and play important roles in human nervous system. Muscarinic receptor 4 (M4R) is a promising drug target for treating neurological and mental disorders, such as Alzheimer's disease and schizophrenia. However, the lack of understanding on M4R's activation by subtype selective agonists hinders its therapeutic applications. Here, we report the structural characterization of M4R selective allosteric agonist, compound-110, as well as agonist iperoxo and positive allosteric modulator LY2119620. Our cryo-electron microscopy structures of compound-110, iperoxo or iperoxo-LY2119620 bound M4R-G complex reveal their different interaction modes and activation mechanisms of M4R, and the M4R-ip-LY-G structure validates the cooperativity between iperoxo and LY2119620 on M4R. Through the comparative structural and pharmacological analysis, compound-110 mostly occupies the allosteric binding pocket with vertical binding pose. Such a binding and activation mode facilitates its allostersic selectivity and agonist profile. In addition, in our schizophrenia-mimic mouse model study, compound-110 shows antipsychotic activity with low extrapyramidal side effects. Thus, this study provides structural insights to develop next-generation antipsychotic drugs selectively targeting on mAChRs subtypes.
履歴
登録2021年8月20日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02022年5月11日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年11月23日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年11月6日Group: Data collection / Refinement description / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_3d_fitting_list / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_modification_feature
Item: _em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id ..._em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id / _em_3d_fitting_list.source_name / _em_3d_fitting_list.type / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
S: scFv16
R: Muscarinic acetylcholine receptor M4


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)152,5465
ポリマ－152,5465
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area10230 Å2
ΔGint-62 kcal/mol
Surface area48240 Å2

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要素

#1: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Adenylate cyclase-inhibiting G alpha protein


分子量: 40559.160 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAI1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63096
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37285.734 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P59768
#4: 抗体 scFv16


分子量: 27784.896 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#5: タンパク質 Muscarinic acetylcholine receptor M4


分子量: 39055.043 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: residues 240-372 deleted to improve the protein yield for complex building
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CHRM4
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P08173
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1M4R-iperoxo and Gi protein complexCOMPLEXall0RECOMBINANT
2Gi proteinCOMPLEX#1-#31RECOMBINANT
3scFv16COMPLEX#41RECOMBINANT
4M4R-iperoxoCOMPLEX#51RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Homo sapiens (ヒト)9606
32Homo sapiens (ヒト)9606
43Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
32Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
43Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 1.87 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: NICKEL/TITANIUM / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Homemade
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 58 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
7RELIONモデルフィッティング
9PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 4814856
3次元再構成解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 270892 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 64.2 / プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 5DSG

5dsg


Accession code: 5DSG / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0028722
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.56911859
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.1641205
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421385
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041483

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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