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- PDB-7urd: Human PORCN in complex with LGK974 and WNT3A peptide -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7urd
タイトルHuman PORCN in complex with LGK974 and WNT3A peptide
要素
  • (Isoform 2 of ...) x 2
  • 2C11 heavy chain
  • 2C11 light chain
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / inhibitor-bound / substrate-bound / complex / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


[Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase / Wnt signaling pathway involved in forebrain neuroblast division / protein palmitoleylation / positive regulation of dermatome development / calcium ion transmembrane transport via low voltage-gated calcium channel / palmitoleoyltransferase activity / LGK974 inhibits PORCN / protein lipidation / positive regulation of collateral sprouting in absence of injury / positive regulation of mesodermal cell fate specification ...[Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase / Wnt signaling pathway involved in forebrain neuroblast division / protein palmitoleylation / positive regulation of dermatome development / calcium ion transmembrane transport via low voltage-gated calcium channel / palmitoleoyltransferase activity / LGK974 inhibits PORCN / protein lipidation / positive regulation of collateral sprouting in absence of injury / positive regulation of mesodermal cell fate specification / paraxial mesodermal cell fate commitment / axis elongation involved in somitogenesis / cell proliferation in midbrain / spinal cord association neuron differentiation / Wnt protein secretion / Formation of the posterior neural plate / lipid modification / COP9 signalosome assembly / Wnt-Frizzled-LRP5/6 complex / glycoprotein metabolic process / Negative regulation of TCF-dependent signaling by WNT ligand antagonists / positive regulation of cell-cell adhesion mediated by cadherin / WNT ligand biogenesis and trafficking / Signaling by RNF43 mutants / negative regulation of axon extension involved in axon guidance / synaptic vesicle recycling / cell proliferation in forebrain / positive regulation of cardiac muscle cell differentiation / Specification of the neural plate border / secondary palate development / presynapse assembly / somatic stem cell division / cardiac muscle cell fate commitment / non-canonical Wnt signaling pathway / co-receptor binding / positive regulation of skeletal muscle tissue development / negative regulation of dopaminergic neuron differentiation / Wnt-protein binding / dorsal/ventral neural tube patterning / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / post-anal tail morphogenesis / positive regulation of hepatocyte proliferation / midbrain dopaminergic neuron differentiation / frizzled binding / positive regulation of neural precursor cell proliferation / mammary gland development / Class B/2 (Secretin family receptors) / myoblast differentiation / Disassembly of the destruction complex and recruitment of AXIN to the membrane / inner ear morphogenesis / regulation of synapse organization / negative regulation of fat cell differentiation / Formation of paraxial mesoderm / heart looping / fat cell differentiation / B cell proliferation / hemopoiesis / AMPA glutamate receptor complex / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of receptor internalization / cell fate commitment / regulation of presynapse assembly / canonical Wnt signaling pathway / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / Regulation of FZD by ubiquitination / cellular response to retinoic acid / positive regulation of B cell proliferation / extracellular matrix organization / TCF dependent signaling in response to WNT / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / regulation of microtubule cytoskeleton organization / axon guidance / positive regulation of cytokine production / cytokine activity / positive regulation of protein localization to plasma membrane / hippocampus development / modulation of chemical synaptic transmission / negative regulation of neurogenesis / platelet aggregation / Golgi lumen / Wnt signaling pathway / endocytic vesicle membrane / neuron differentiation / osteoblast differentiation / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / intracellular protein localization / presynapse / negative regulation of neuron projection development / heart development / early endosome membrane / in utero embryonic development / transcription by RNA polymerase II / transcription coactivator activity / receptor ligand activity / endoplasmic reticulum lumen / protein domain specific binding / signaling receptor binding / endoplasmic reticulum membrane / positive regulation of gene expression / positive regulation of DNA-templated transcription
類似検索 - 分子機能
Wnt-3 protein / : / Wnt protein, conserved site / Wnt-1 family signature. / Wnt / Wnt, C-terminal domain / wnt family / found in Wnt-1 / Membrane bound O-acyl transferase, MBOAT / MBOAT, membrane-bound O-acyltransferase family
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / Chem-O50 / OLEIC ACID / Protein Wnt-3a / Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.92 Å
データ登録者Liu, Y. / Qi, X. / Li, X.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS) 米国
Welch Foundation 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2022
タイトル: Mechanisms and inhibition of Porcupine-mediated Wnt acylation.
著者: Yang Liu / Xiaofeng Qi / Linda Donnelly / Nadia Elghobashi-Meinhardt / Tao Long / Rich W Zhou / Yingyuan Sun / Boyuan Wang / Xiaochun Li /
要旨: Wnt signalling is essential for regulation of embryonic development and adult tissue homeostasis, and aberrant Wnt signalling is frequently associated with cancers. Wnt signalling requires ...Wnt signalling is essential for regulation of embryonic development and adult tissue homeostasis, and aberrant Wnt signalling is frequently associated with cancers. Wnt signalling requires palmitoleoylation on a hairpin 2 motif by the endoplasmic reticulum-resident membrane-bound O-acyltransferase Porcupine (PORCN). This modification is indispensable for Wnt binding to its receptor Frizzled, which triggers signalling. Here we report four cryo-electron microscopy structures of human PORCN: the complex with the palmitoleoyl-coenzyme A (palmitoleoyl-CoA) substrate; the complex with the PORCN inhibitor LGK974, an anti-cancer drug currently in clinical trials; the complex with LGK974 and WNT3A hairpin 2 (WNT3Ap); and the complex with a synthetic palmitoleoylated WNT3Ap analogue. The structures reveal that hairpin 2 of WNT3A, which is well conserved in all Wnt ligands, inserts into PORCN from the lumenal side, and the palmitoleoyl-CoA accesses the enzyme from the cytosolic side. The catalytic histidine triggers the transfer of the unsaturated palmitoleoyl group to the target serine on the Wnt hairpin 2, facilitated by the proximity of the two substrates. The inhibitor-bound structure shows that LGK974 occupies the palmitoleoyl-CoA binding site to prevent the reaction. Thus, this work provides a mechanism for Wnt acylation and advances the development of PORCN inhibitors for cancer treatment.
履歴
登録2022年4月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年7月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02022年7月20日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02022年7月20日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年8月3日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22022年8月10日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 1.42025年5月21日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.12025年5月21日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine
B: Isoform 2 of Protein Wnt-3a peptide
L: 2C11 light chain
H: 2C11 heavy chain
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)110,70710
ポリマ－107,9614
非ポリマー2,7476
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Isoform 2 of ... , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine / Protein MG61


分子量: 52824.652 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PORCN, MG61, PORC, PPN / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q9H237, [Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase
#2: タンパク質・ペプチド Isoform 2 of Protein Wnt-3a peptide


分子量: 2529.036 Da / 分子数: 1 / Fragment: residues 199-220 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P56704

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抗体 , 2種, 2分子 LH

#3: 抗体 2C11 light chain


分子量: 25673.693 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#4: 抗体 2C11 heavy chain


分子量: 26933.135 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)

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非ポリマー , 5種, 6分子

#5: 化合物 ChemComp-O50 / 2-[(2P)-2',3-dimethyl[2,4'-bipyridin]-5-yl]-N-[(5P)-5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2-yl]acetamide / LGK-974


分子量: 396.445 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H20N6O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 化合物 ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#7: 化合物 ChemComp-AJP / Digitonin / ジギトニン


分子量: 1229.312 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C56H92O29 / コメント: 可溶化剤*YM
#8: 化合物 ChemComp-OLA / OLEIC ACID / オレイン酸


分子量: 282.461 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H34O2
#9: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1LGK974 and WNT3a peptide-bound human PORCNCOMPLEX#1-#40RECOMBINANT
2Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine (E.C.2.3.1.250)COMPLEX#11RECOMBINANT
3Isoform 2 of Protein Wnt-3a peptideCOMPLEX#21SYNTHETIC
42C11 light chain, 2C11 heavy chainCOMPLEX#3-#41RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
24Mus musculus (ハツカネズミ)10090
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
24Homo sapiens (ヒト)9606
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 8.5 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化
EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 2.92 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 397217 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0045727
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.8347805
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d6.13186
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.087883
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004924

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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