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- PDB-7ukr: Crystal Structure of SOS1 with MRTX0902, a Potent and Selective I... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7ukr
タイトルCrystal Structure of SOS1 with MRTX0902, a Potent and Selective Inhibitor of the SOS1:KRAS Protein-Protein Interaction
要素Son of sevenless homolog 1
キーワードSIGNALING PROTEIN/INHIBITOR / SOS1 / KRAS / RAS / protein-protein interaction / SIGNALING PROTEIN / SIGNALING PROTEIN-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


midbrain morphogenesis / regulation of pro-B cell differentiation / vitellogenesis / pericardium morphogenesis / cardiac atrium morphogenesis / heart trabecula morphogenesis / regulation of T cell differentiation in thymus / GTPase complex / Interleukin-15 signaling / positive regulation of small GTPase mediated signal transduction ...midbrain morphogenesis / regulation of pro-B cell differentiation / vitellogenesis / pericardium morphogenesis / cardiac atrium morphogenesis / heart trabecula morphogenesis / regulation of T cell differentiation in thymus / GTPase complex / Interleukin-15 signaling / positive regulation of small GTPase mediated signal transduction / Activation of RAC1 / blood vessel morphogenesis / Signaling by LTK / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / epidermal growth factor receptor binding / Regulation of KIT signaling / NRAGE signals death through JNK / leukocyte migration / regulation of T cell proliferation / roof of mouth development / eyelid development in camera-type eye / B cell homeostasis / Fc-epsilon receptor signaling pathway / GRB2:SOS provides linkage to MAPK signaling for Integrins / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / RET signaling / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / hair follicle development / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / Signalling to RAS / SHC-related events triggered by IGF1R / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / Interleukin receptor SHC signaling / Signal attenuation / SHC-mediated cascade:FGFR2 / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / Schwann cell development / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / Erythropoietin activates RAS / SHC-mediated cascade:FGFR1 / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / Signaling by FGFR2 in disease / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / GRB2 events in EGFR signaling / FLT3 Signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / RAC1 GTPase cycle / Signaling by FGFR1 in disease / myelination / GRB2 events in ERBB2 signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / GTPase activator activity / FCERI mediated Ca+2 mobilization / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / T cell activation / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / guanyl-nucleotide exchange factor activity / axon guidance / response to ischemia / molecular condensate scaffold activity / FCERI mediated MAPK activation / B cell receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Signaling by SCF-KIT / multicellular organism growth / cytokine-mediated signaling pathway / SH3 domain binding / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / G alpha (12/13) signalling events / DAP12 signaling / insulin receptor signaling pathway / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / regulation of cell population proliferation / RAF/MAP kinase cascade / Ras protein signal transduction / Potential therapeutics for SARS
類似検索 - 分子機能
Ras guanine-nucleotide exchange factor, conserved site / Ras Guanine-nucleotide exchange factors domain signature. / RasGEF N-terminal motif / Guanine nucleotide exchange factor for Ras-like GTPases; N-terminal motif / Ras-like guanine nucleotide exchange factor, N-terminal / Ras-like guanine nucleotide exchange factor / Ras guanine-nucleotide exchange factors N-terminal domain profile. / Ras guanine nucleotide exchange factor domain superfamily / Ras guanine-nucleotide exchange factor, catalytic domain superfamily / RasGEF domain ...Ras guanine-nucleotide exchange factor, conserved site / Ras Guanine-nucleotide exchange factors domain signature. / RasGEF N-terminal motif / Guanine nucleotide exchange factor for Ras-like GTPases; N-terminal motif / Ras-like guanine nucleotide exchange factor, N-terminal / Ras-like guanine nucleotide exchange factor / Ras guanine-nucleotide exchange factors N-terminal domain profile. / Ras guanine nucleotide exchange factor domain superfamily / Ras guanine-nucleotide exchange factor, catalytic domain superfamily / RasGEF domain / Ras guanine-nucleotide exchange factors catalytic domain profile. / Guanine nucleotide exchange factor for Ras-like small GTPases / Ras guanine-nucleotide exchange factors catalytic domain / SOS1/NGEF-like PH domain / Dbl homology (DH) domain superfamily / RhoGEF domain / Guanine nucleotide exchange factor for Rho/Rac/Cdc42-like GTPases / Dbl homology (DH) domain / Dbl homology (DH) domain profile. / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / Histone-fold / PH-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-NKF / Son of sevenless homolog 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.5 Å
データ登録者Gunn, R.J. / Lawson, J.D. / Ketcham, J.M. / Marx, M.A.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: Design and Discovery of MRTX0902, a Potent, Selective, Brain-Penetrant, and Orally Bioavailable Inhibitor of the SOS1:KRAS Protein-Protein Interaction.
著者: Ketcham, J.M. / Haling, J. / Khare, S. / Bowcut, V. / Briere, D.M. / Burns, A.C. / Gunn, R.J. / Ivetac, A. / Kuehler, J. / Kulyk, S. / Laguer, J. / Lawson, J.D. / Moya, K. / Nguyen, N. / ...著者: Ketcham, J.M. / Haling, J. / Khare, S. / Bowcut, V. / Briere, D.M. / Burns, A.C. / Gunn, R.J. / Ivetac, A. / Kuehler, J. / Kulyk, S. / Laguer, J. / Lawson, J.D. / Moya, K. / Nguyen, N. / Rahbaek, L. / Saechao, B. / Smith, C.R. / Sudhakar, N. / Thomas, N.C. / Vegar, L. / Vanderpool, D. / Wang, X. / Yan, L. / Olson, P. / Christensen, J.G. / Marx, M.A.
履歴
登録2022年4月1日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年7月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年8月10日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ISSN ..._citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Son of sevenless homolog 1
B: Son of sevenless homolog 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)114,9844
ポリマ－114,2072
非ポリマー7772
水2,342130
1
A: Son of sevenless homolog 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)57,4922
ポリマ－57,1031
非ポリマー3881
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Son of sevenless homolog 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)57,4922
ポリマ－57,1031
非ポリマー3881
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)77.719, 148.220, 52.418
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 108.269, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y+1/2,-z

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要素

#1: タンパク質 Son of sevenless homolog 1 / SOS-1


分子量: 57103.285 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SOS1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q07889
#2: 化合物 ChemComp-NKF / 2-methyl-3-[(1R)-1-{[4-methyl-7-(morpholin-4-yl)pyrido[3,4-d]pyridazin-1-yl]amino}ethyl]benzonitrile


分子量: 388.466 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H24N6O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 130 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.5 Å3/Da / 溶媒含有率: 50.73 %
結晶化温度: 281 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: 10% PEG 8000, 10% Ethanol, 100 mM Tris pH 8 at 8 C

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-E / 波長: 0.97918 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年9月16日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97918 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.5→50 Å / Num. obs: 35219 / % possible obs: 91.4 % / 冗長度: 3 % / Biso Wilson estimate: 44.45 Å2 / CC1/2: 0.99 / Net I/σ(I): 7.2
反射 シェル解像度: 2.5→2.54 Å / Num. unique obs: 1179 / CC1/2: 0.85

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.2_4158精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5OVI

5ovi


解像度: 2.5→49.78 Å / SU ML: 0.3958 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 33.3428
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2824 1706 4.84 %
Rwork0.2342 33513 -
obs0.2366 35219 90.8 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 61.14 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.5→49.78 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数6907 0 58 130 7095
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00187137
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.42789690
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0371082
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00361233
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.18732649
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.5-2.580.3513870.30911687X-RAY DIFFRACTION55.47
2.58-2.660.33661390.32022286X-RAY DIFFRACTION75.29
2.66-2.750.3361350.30462677X-RAY DIFFRACTION86.28
2.75-2.860.37431350.28282872X-RAY DIFFRACTION94.12
2.86-30.33121410.26553000X-RAY DIFFRACTION97.55
3-3.150.31181660.27133018X-RAY DIFFRACTION98.51
3.15-3.350.34291430.27183014X-RAY DIFFRACTION98.26
3.35-3.610.30681420.23712917X-RAY DIFFRACTION94.41
3.61-3.970.27981530.21373020X-RAY DIFFRACTION98.51
3.97-4.550.24891620.20273011X-RAY DIFFRACTION97.81
4.55-5.730.21911630.2063022X-RAY DIFFRACTION97.97
5.73-49.780.25361400.212989X-RAY DIFFRACTION95.16
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
13.17942791128-0.0914682077977-1.285476844362.764220459310.01530639393851.07576225332-0.1078621620710.508260119074-0.629219813269-0.11401926917-0.09991477994110.1410676000770.47076118392-0.3489769711440.2042622283030.411776226462-0.0308242692450.003175229168870.508150412951-0.2177251832810.57953064600415.2538016877-57.2888338855-44.8888836314
21.23053167013-0.589744437111-1.163586094073.244113173162.231595085662.567659771310.0697904009529-0.0506799296630.1398977733640.2850496047340.0776067676731-0.3775914712550.3554678954360.072610274559-0.1623239542880.3387093068040.0122487071057-0.08256187093010.6387835899780.04781247452060.39321146463715.4697683086-31.0042639096-24.7277070404
31.44137614744-0.302719805891-0.404178804451.049764845950.7916292434082.475982798570.03802263252730.3353728166580.0515822116424-0.0163778443847-0.2243048662440.0762587253094-0.0695524022982-0.5035724142980.137740191870.2617437011030.0371716156256.59560440264E-50.6567233902050.04199203594190.316092396522-2.55034471122-23.5788853368-17.6508076202
41.390421050370.009717828593550.3254981345471.041285866861.060604658561.38230934729-0.008266315355230.0218136328389-0.505766975782-0.230093405971-0.0977405376571-0.09739178280860.0118395568936-0.2898588788820.09258279945390.372393855152-0.00878737720051-0.007080708535180.7001671062210.01778819907360.5150762468985.35715502663-37.4248747019-26.6543949551
53.20468636448-0.136919678986-1.437908717252.148546095080.4844859772741.409185791460.201960911737-1.07677168515-0.007221118836660.277193002279-0.214536132511-0.111990096128-0.0159177567274-0.0999138556209-0.05044274223820.328189404212-0.07093260353170.004695700305780.9996712455020.03867337893210.363866229546-3.68356885803-20.9182495572-1.02796672248
61.750749182080.05586500395340.3440145656734.25991438519-2.437612988724.36615897017-0.05736905052130.2542420295350.293293329786-0.12629223757-0.03545154827380.022029707918-0.23870229648-0.00798138502420.02590032900090.5584887056690.0143916756142-0.1145428138940.4736052980620.04071440285260.62389649888347.0472320657-0.74660990654-34.7508367012
70.01391495368980.180818631165-0.09436573912783.88611487779-1.861698776110.901973227935-0.360286557844-0.07815206077390.318803656376-0.5881458180060.192062495186-0.2057063837090.101464753246-0.08481734614840.007657933033250.731045484241-0.101080731083-0.2403545216390.706307135060.02512570302990.65209170156934.1733880147-20.9621970823-36.3479955277
81.042975592360.03297129047980.03894446054260.889731995912-0.6774919643583.02424495080.0057809826812-0.0927232943356-0.00973489806649-0.0126478683265-0.03172043853390.03172475697650.02126081978680.2765804648490.02716224655060.2431041152070.01881816392510.004731293035790.467970115964-0.05773243226230.28547161266539.9773837947-31.0010685121-6.30682478989
91.823398770730.599467523416-0.1407203996061.1495751456-0.5087098368871.9164232785-0.0701181064578-0.04096048704870.139021392568-0.0253689715237-0.05326691869310.152873592437-0.1675233819650.05976726126650.1260717421850.2953100998010.0397837821178-0.02252755092090.478630089334-0.113942817220.39096915390737.9106901306-26.4185253619-4.62159418194
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'A' and (resid 568 through 724 )AA568 - 7241 - 131
22chain 'A' and (resid 725 through 818 )AA725 - 818132 - 213
33chain 'A' and (resid 819 through 930 )AA819 - 930214 - 325
44chain 'A' and (resid 931 through 1001 )AA931 - 1001326 - 389
55chain 'A' and (resid 1002 through 1042 )AA1002 - 1042390 - 430
66chain 'B' and (resid 576 through 726 )BC576 - 7261 - 122
77chain 'B' and (resid 727 through 761 )BC727 - 761123 - 148
88chain 'B' and (resid 762 through 943 )BC762 - 943149 - 330
99chain 'B' and (resid 944 through 1042 )BC944 - 1042331 - 427

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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