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- PDB-7u8h: Discovery of a KRAS G12V Inhibitor in vivo Tool Compound starting... -
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Open data
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Basic information
Entry | Database: PDB / ID: 7u8h | ||||||
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Title | Discovery of a KRAS G12V Inhibitor in vivo Tool Compound starting from an HSQC-NMR based Fragment Hit | ||||||
![]() | GTPase KRas | ||||||
![]() | SIGNALING PROTEIN / KRAS / P21 / GTP-BINDING PROTEIN / ONCOGENES / BINDER / HYDROLASE / INHIBITOR OF SOS-MEDIATED | ||||||
Function / homology | ![]() forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants ...forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / SHC-mediated cascade:FGFR2 / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / Erythropoietin activates RAS / SHC-mediated cascade:FGFR1 / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / positive regulation of glial cell proliferation / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / homeostasis of number of cells within a tissue / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / striated muscle cell differentiation / Signaling by FGFR2 in disease / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / Signaling by FGFR1 in disease / GRB2 events in ERBB2 signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / CD209 (DC-SIGN) signaling / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / small monomeric GTPase / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / G protein activity / VEGFR2 mediated cell proliferation / FCERI mediated MAPK activation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / visual learning / MAP2K and MAPK activation / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Signaling by SCF-KIT / cytoplasmic side of plasma membrane / Regulation of RAS by GAPs / Negative regulation of MAPK pathway / RAS processing / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / GDP binding / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / MAPK cascade / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / DAP12 signaling / Ca2+ pathway / gene expression / actin cytoskeleton organization / RAF/MAP kinase cascade / neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / negative regulation of neuron apoptotic process / Ras protein signal transduction / positive regulation of protein phosphorylation / Golgi membrane / focal adhesion Similarity search - Function | ||||||
Biological species | ![]() | ||||||
Method | ![]() ![]() ![]() | ||||||
![]() | Phan, J. / Fesik, S.W. | ||||||
Funding support | 1items
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![]() | ![]() Title: Fragment Optimization of Reversible Binding to the Switch II Pocket on KRAS Leads to a Potent, In Vivo Active KRAS G12C Inhibitor. Authors: Broker, J. / Waterson, A.G. / Smethurst, C. / Kessler, D. / Bottcher, J. / Mayer, M. / Gmaschitz, G. / Phan, J. / Little, A. / Abbott, J.R. / Sun, Q. / Gmachl, M. / Rudolph, D. / Arnhof, H. ...Authors: Broker, J. / Waterson, A.G. / Smethurst, C. / Kessler, D. / Bottcher, J. / Mayer, M. / Gmaschitz, G. / Phan, J. / Little, A. / Abbott, J.R. / Sun, Q. / Gmachl, M. / Rudolph, D. / Arnhof, H. / Rumpel, K. / Savarese, F. / Gerstberger, T. / Mischerikow, N. / Treu, M. / Herdeis, L. / Wunberg, T. / Gollner, A. / Weinstabl, H. / Mantoulidis, A. / Kramer, O. / McConnell, D.B. / W Fesik, S. | ||||||
History |
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-Related structure data
Related structure data | ![]() 8afbC ![]() 8afcC ![]() 8afdC ![]() 4epyS S: Starting model for refinement C: citing same article ( |
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Similar structure data | Similarity search - Function & homology ![]() |
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Links
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Assembly
Deposited unit | ![]()
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Unit cell |
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Components on special symmetry positions |
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Components
-Protein , 1 types, 4 molecules ABCD
#1: Protein | Mass: 19370.891 Da / Num. of mol.: 4 / Mutation: G12V Source method: isolated from a genetically manipulated source Source: (gene. exp.) ![]() ![]() ![]() |
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-Non-polymers , 5 types, 646 molecules ![](data/chem/img/2XO.gif)
![](data/chem/img/GDP.gif)
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![](data/chem/img/LX6.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
![](data/chem/img/GDP.gif)
![](data/chem/img/MG.gif)
![](data/chem/img/LX6.gif)
![](data/chem/img/HOH.gif)
#2: Chemical | ChemComp-2XO / #3: Chemical | ChemComp-GDP / #4: Chemical | ChemComp-MG / #5: Chemical | #6: Water | ChemComp-HOH / | |
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-Details
Has ligand of interest | Y |
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-Experimental details
-Experiment
Experiment | Method: ![]() |
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-
Sample preparation
Crystal | Density Matthews: 2.26 Å3/Da / Density % sol: 45.53 % |
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Crystal grow | Temperature: 291.15 K / Method: vapor diffusion Details: 30% PEG3350, 0.1 M bicine pH 8.5, 0.2 M ammonium sulfate |
-Data collection
Diffraction | Mean temperature: 100 K / Serial crystal experiment: N |
---|---|
Diffraction source | Source: ![]() ![]() ![]() |
Detector | Type: MARMOSAIC 300 mm CCD / Detector: CCD / Date: Feb 7, 2013 |
Radiation | Protocol: SINGLE WAVELENGTH / Monochromatic (M) / Laue (L): M / Scattering type: x-ray |
Radiation wavelength | Wavelength: 0.98 Å / Relative weight: 1 |
Reflection | Resolution: 1.7→30 Å / Num. obs: 76938 / % possible obs: 100 % / Redundancy: 7.9 % / Rmerge(I) obs: 0.08 / Net I/σ(I): 20.7 |
Reflection shell | Resolution: 1.7→1.73 Å / Redundancy: 7.9 % / Rmerge(I) obs: 0.626 / Num. unique obs: 3773 / % possible all: 100 |
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Processing
Software |
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Refinement | Method to determine structure: ![]() Starting model: 4EPY Resolution: 1.702→29.819 Å / SU ML: 0.16 / Cross valid method: THROUGHOUT / σ(F): 1.35 / Phase error: 19.91 / Stereochemistry target values: ML
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Solvent computation | Shrinkage radii: 0.9 Å / VDW probe radii: 1.11 Å / Solvent model: FLAT BULK SOLVENT MODEL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Displacement parameters | Biso max: 110.52 Å2 / Biso mean: 28.4008 Å2 / Biso min: 5.68 Å2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Refinement step | Cycle: final / Resolution: 1.702→29.819 Å
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Refine LS restraints |
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LS refinement shell | Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0
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Refinement TLS params. | Method: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION
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Refinement TLS group |
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