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万見
- PDB-7u2k: C6-guano bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7u2k
タイトルC6-guano bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex
要素
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
  • Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
  • Mu-type opioid receptor
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR
機能・相同性
機能・相同性情報


Opioid Signalling / Peptide ligand-binding receptors / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / G-protein activation / G protein-coupled opioid receptor activity / negative regulation of cAMP-mediated signaling / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events ...Opioid Signalling / Peptide ligand-binding receptors / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / G-protein activation / G protein-coupled opioid receptor activity / negative regulation of cAMP-mediated signaling / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events / negative regulation of nitric oxide biosynthetic process / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / regulation of NMDA receptor activity / positive regulation of neurogenesis / negative regulation of cytosolic calcium ion concentration / transmission of nerve impulse / G-protein alpha-subunit binding / positive regulation of protein localization to cell cortex / Adenylate cyclase inhibitory pathway / T cell migration / D2 dopamine receptor binding / response to prostaglandin E / G protein-coupled serotonin receptor binding / adenylate cyclase regulator activity / adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway / sensory perception of pain / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / cellular response to forskolin / regulation of mitotic spindle organization / GABA-ergic synapse / locomotory behavior / Regulation of insulin secretion / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / G protein-coupled receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / G protein-coupled receptor activity / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / response to peptide hormone / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / centriolar satellite / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / GDP binding / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / presynapse / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / G protein activity / GTPase binding / Ca2+ pathway / retina development in camera-type eye / midbody / cell cortex / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / fibroblast proliferation / G alpha (i) signalling events / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / perikaryon / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / endosome / ciliary basal body
類似検索 - 分子機能
Mu opioid receptor / Opioid receptor / G-protein alpha subunit, group I / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. ...Mu opioid receptor / Opioid receptor / G-protein alpha subunit, group I / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / Mainly Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-KZR / Mu-type opioid receptor / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Wang, H. / Kobilka, B.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute on Drug Abuse (NIH/NIDA) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2023
タイトル: Structure-based design of bitopic ligands for the µ-opioid receptor.
著者: Abdelfattah Faouzi / Haoqing Wang / Saheem A Zaidi / Jeffrey F DiBerto / Tao Che / Qianhui Qu / Michael J Robertson / Manish K Madasu / Amal El Daibani / Balazs R Varga / Tiffany Zhang / ...著者: Abdelfattah Faouzi / Haoqing Wang / Saheem A Zaidi / Jeffrey F DiBerto / Tao Che / Qianhui Qu / Michael J Robertson / Manish K Madasu / Amal El Daibani / Balazs R Varga / Tiffany Zhang / Claudia Ruiz / Shan Liu / Jin Xu / Kevin Appourchaux / Samuel T Slocum / Shainnel O Eans / Michael D Cameron / Ream Al-Hasani / Ying Xian Pan / Bryan L Roth / Jay P McLaughlin / Georgios Skiniotis / Vsevolod Katritch / Brian K Kobilka / Susruta Majumdar /
要旨: Mu-opioid receptor (µOR) agonists such as fentanyl have long been used for pain management, but are considered a major public health concern owing to their adverse side effects, including lethal ...Mu-opioid receptor (µOR) agonists such as fentanyl have long been used for pain management, but are considered a major public health concern owing to their adverse side effects, including lethal overdose. Here, in an effort to design safer therapeutic agents, we report an approach targeting a conserved sodium ion-binding site found in µOR and many other class A G-protein-coupled receptors with bitopic fentanyl derivatives that are functionalized via a linker with a positively charged guanidino group. Cryo-electron microscopy structures of the most potent bitopic ligands in complex with µOR highlight the key interactions between the guanidine of the ligands and the key Asp residue in the Na site. Two bitopics (C5 and C6 guano) maintain nanomolar potency and high efficacy at G subtypes and show strongly reduced arrestin recruitment-one (C6 guano) also shows the lowest G efficacy among the panel of µOR agonists, including partial and biased morphinan and fentanyl analogues. In mice, C6 guano displayed µOR-dependent antinociception with attenuated adverse effects, supporting the µOR sodium ion-binding site as a potential target for the design of safer analgesics. In general, our study suggests that bitopic ligands that engage the sodium ion-binding pocket in class A G-protein-coupled receptors can be designed to control their efficacy and functional selectivity profiles for G, G and G subtypes and arrestins, thus modulating their in vivo pharmacology.
履歴
登録2022年2月24日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年12月7日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年12月14日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22023年2月8日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year
改定 1.32024年11月13日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
D: Mu-type opioid receptor
A: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)126,3445
ポリマ－125,9424
非ポリマー4021
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37671.102 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P62873
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P59768
#3: タンパク質 Mu-type opioid receptor / M-OR-1 / MOR-1


分子量: 39995.105 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Oprm1, Mor, Oprm
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P42866
#4: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Adenylate cyclase-inhibiting G alpha protein


分子量: 40415.031 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAI1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P63096
#5: 化合物 ChemComp-KZR / N-(6-carbamimidamidohexyl)-N-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide


分子量: 401.589 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H39N5O
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: C6guano bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#4 / 由来: MULTIPLE SOURCES
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Homo sapiens (ヒト)9606
21Mus musculus (ハツカネズミ)10090
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)7111
21Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)7108
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 700 nm
撮影電子線照射量: 68.5 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 232146 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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