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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7ran
タイトル5-HT2AR bound to a novel agonist in complex with a mini-Gq protein and an active-state stabilizing single-chain variable fragment (scFv16) obtained by cryo-electron microscopy (cryoEM)
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 2
  • 5-hydroxytryptamine receptor 2A
  • G protein subunit q (Gi2-mini-Gq chimera)
  • single-chain variable fragment 16 (scFv16)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / 5-HT2A receptor / serotonin receptor / G protein / GPCR / novel agonist / cryoEM
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of heat generation / protein localization to cytoskeleton / 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine binding / Gq/11-coupled serotonin receptor activity / phospholipase C-activating serotonin receptor signaling pathway / positive regulation of phosphatidylinositol biosynthetic process / G protein-coupled serotonin receptor signaling pathway / G protein-coupled serotonin receptor complex / neurofilament / positive regulation of cytokine production involved in immune response ...positive regulation of heat generation / protein localization to cytoskeleton / 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine binding / Gq/11-coupled serotonin receptor activity / phospholipase C-activating serotonin receptor signaling pathway / positive regulation of phosphatidylinositol biosynthetic process / G protein-coupled serotonin receptor signaling pathway / G protein-coupled serotonin receptor complex / neurofilament / positive regulation of cytokine production involved in immune response / artery smooth muscle contraction / Serotonin receptors / cell body fiber / serotonin receptor signaling pathway / sensitization / urinary bladder smooth muscle contraction / serotonin binding / negative regulation of synaptic transmission, glutamatergic / G protein-coupled serotonin receptor activity / positive regulation of platelet aggregation / neurotransmitter receptor activity / temperature homeostasis / positive regulation of DNA biosynthetic process / regulation of dopamine secretion / protein tyrosine kinase activator activity / positive regulation of execution phase of apoptosis / negative regulation of potassium ion transport / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / behavioral response to cocaine / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / : / positive regulation of fat cell differentiation / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / release of sequestered calcium ion into cytosol / positive regulation of vasoconstriction / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of glycolytic process / dendritic shaft / caveola / glycolytic process / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / memory / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / intracellular calcium ion homeostasis / G alpha (z) signalling events / positive regulation of inflammatory response / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / sensory perception of taste / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / cellular response to prostaglandin E stimulus / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / G-protein beta-subunit binding / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / positive regulation of neuron apoptotic process / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / retina development in camera-type eye / Ca2+ pathway / virus receptor activity / presynaptic membrane / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / G alpha (i) signalling events / fibroblast proliferation / cytoplasmic vesicle / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / chemical synaptic transmission / postsynaptic membrane / Ras protein signal transduction / cell population proliferation
類似検索 - 分子機能
5-Hydroxytryptamine 2A receptor / 5-hydroxytryptamine receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs ...5-Hydroxytryptamine 2A receptor / 5-hydroxytryptamine receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-3IQ / 5-hydroxytryptamine receptor 2A / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.45 Å
データ登録者Barros-Alvarez, X. / Kim, K. / Panova, O. / Roth, B.L. / Skiniotis, G.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2022
タイトル: Bespoke library docking for 5-HT receptor agonists with antidepressant activity.
著者: Anat Levit Kaplan / Danielle N Confair / Kuglae Kim / Ximena Barros-Álvarez / Ramona M Rodriguiz / Ying Yang / Oh Sang Kweon / Tao Che / John D McCorvy / David N Kamber / James P Phelan / ...著者: Anat Levit Kaplan / Danielle N Confair / Kuglae Kim / Ximena Barros-Álvarez / Ramona M Rodriguiz / Ying Yang / Oh Sang Kweon / Tao Che / John D McCorvy / David N Kamber / James P Phelan / Luan Carvalho Martins / Vladimir M Pogorelov / Jeffrey F DiBerto / Samuel T Slocum / Xi-Ping Huang / Jain Manish Kumar / Michael J Robertson / Ouliana Panova / Alpay B Seven / Autumn Q Wetsel / William C Wetsel / John J Irwin / Georgios Skiniotis / Brian K Shoichet / Bryan L Roth / Jonathan A Ellman /
要旨: There is considerable interest in screening ultralarge chemical libraries for ligand discovery, both empirically and computationally. Efforts have focused on readily synthesizable molecules, ...There is considerable interest in screening ultralarge chemical libraries for ligand discovery, both empirically and computationally. Efforts have focused on readily synthesizable molecules, inevitably leaving many chemotypes unexplored. Here we investigate structure-based docking of a bespoke virtual library of tetrahydropyridines-a scaffold that is poorly sampled by a general billion-molecule virtual library but is well suited to many aminergic G-protein-coupled receptors. Using three inputs, each with diverse available derivatives, a one pot C-H alkenylation, electrocyclization and reduction provides the tetrahydropyridine core with up to six sites of derivatization. Docking a virtual library of 75 million tetrahydropyridines against a model of the serotonin 5-HT receptor (5-HTR) led to the synthesis and testing of 17 initial molecules. Four of these molecules had low-micromolar activities against either the 5-HT or the 5-HT receptors. Structure-based optimization led to the 5-HTR agonists (R)-69 and (R)-70, with half-maximal effective concentration values of 41 nM and 110 nM, respectively, and unusual signalling kinetics that differ from psychedelic 5-HTR agonists. Cryo-electron microscopy structural analysis confirmed the predicted binding mode to 5-HTR. The favourable physical properties of these new agonists conferred high brain permeability, enabling mouse behavioural assays. Notably, neither had psychedelic activity, in contrast to classic 5-HTR agonists, whereas both had potent antidepressant activity in mouse models and had the same efficacy as antidepressants such as fluoxetine at as low as 1/40th of the dose. Prospects for using bespoke virtual libraries to sample pharmacologically relevant chemical space will be considered.
履歴
登録2021年7月2日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年7月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年10月12日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22022年11月2日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: 5-hydroxytryptamine receptor 2A
B: G protein subunit q (Gi2-mini-Gq chimera)
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
D: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
E: single-chain variable fragment 16 (scFv16)
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)142,4046
ポリマ－142,1895
非ポリマー2141
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 5-hydroxytryptamine receptor 2A / 5-HT-2 / 5-HT-2A / Serotonin receptor 2A


分子量: 38274.285 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 66-404 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HTR2A, HTR2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P28223
#2: タンパク質 G protein subunit q (Gi2-mini-Gq chimera)


分子量: 28084.832 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 2種, 2分子 CD

#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37416.930 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P62873
#4: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P59768

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抗体 / 非ポリマー , 2種, 2分子 E

#5: 抗体 single-chain variable fragment 16 (scFv16)


分子量: 30552.234 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#6: 化合物 ChemComp-3IQ / (3R)-3-methyl-5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium


分子量: 214.286 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H16N3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: 5-HT2AR bound to a tetrahydropyridine agonist (R-69) in complex with heterotrimeric mini-Gq protein and single-chain variable fragment (scFv16)
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 17.4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK II / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（補正後）: 57050 X / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 70 µm
試料ホルダ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 60.01 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / 分類: 精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
1RELION3.1粒子像選択
2SerialEM画像取得
4RELION3.1CTF補正
10RELION初期オイラー角割当3.1
11RELION最終オイラー角割当3.1
13RELION３次元再構成3.1
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.45 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 88393 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0038726
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.53211858
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.3271220
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421371
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041522

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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