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- PDB-7nxk: Crystal structure of human Cdk12/Cyclin K in complex with the inh... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7nxk
タイトルCrystal structure of human Cdk12/Cyclin K in complex with the inhibitor BSJ-01-175
要素
  • Cyclin-K
  • Cyclin-dependent kinase 12
キーワードTRANSCRIPTION / CDK12 / Cyclin K / CCNK / BSJ-01-175 / kinase
機能・相同性
機能・相同性情報


cyclin K-CDK12 complex / cyclin K-CDK13 complex / nuclear cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex / regulation of MAP kinase activity / cyclin/CDK positive transcription elongation factor complex / host-mediated suppression of viral genome replication / negative regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway / negative regulation of stem cell differentiation / regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activator activity ...cyclin K-CDK12 complex / cyclin K-CDK13 complex / nuclear cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex / regulation of MAP kinase activity / cyclin/CDK positive transcription elongation factor complex / host-mediated suppression of viral genome replication / negative regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway / negative regulation of stem cell differentiation / regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activator activity / [RNA-polymerase]-subunit kinase / positive regulation of DNA-templated transcription, elongation / RNA polymerase II transcribes snRNA genes / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / cellular response to estrogen stimulus / regulation of signal transduction / cyclin-dependent kinase / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / negative regulation of MAPK cascade / RNA Polymerase II Transcription Elongation / Formation of RNA Pol II elongation complex / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / RNA splicing / cyclin binding / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / positive regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / mRNA processing / transcription by RNA polymerase II / protein kinase activity / nuclear speck / cell division / protein serine kinase activity / DNA damage response / protein kinase binding / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleoplasm / ATP binding / nucleus
類似検索 - 分子機能
Cyclin-T2-like, C-terminal domain / Cyclin/Cyclin-like subunit Ssn8 / Cyclin, C-terminal domain / Cyclin_C / Cyclin, N-terminal / Cyclin, N-terminal domain / Cyclin-like / domain present in cyclins, TFIIB and Retinoblastoma / Cyclin-like superfamily / : ...Cyclin-T2-like, C-terminal domain / Cyclin/Cyclin-like subunit Ssn8 / Cyclin, C-terminal domain / Cyclin_C / Cyclin, N-terminal / Cyclin, N-terminal domain / Cyclin-like / domain present in cyclins, TFIIB and Retinoblastoma / Cyclin-like superfamily / : / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-UUB / Cyclin-K / Cyclin-dependent kinase 12
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3 Å
データ登録者Anand, K. / Dust, S. / Kaltheuner, I.H. / Geyer, M.
資金援助 ドイツ, 2件
組織認可番号国
German Research Foundation (DFG)GE 976/9-2 ドイツ
German Research Foundation (DFG)EXC2151-390873048 ドイツ
引用ジャーナル: Eur.J.Med.Chem. / 年: 2021
タイトル: Structure-activity relationship study of THZ531 derivatives enables the discovery of BSJ-01-175 as a dual CDK12/13 covalent inhibitor with efficacy in Ewing sarcoma.
著者: Jiang, B. / Jiang, J. / Kaltheuner, I.H. / Iniguez, A.B. / Anand, K. / Ferguson, F.M. / Ficarro, S.B. / Seong, B.K.A. / Greifenberg, A.K. / Dust, S. / Kwiatkowski, N.P. / Marto, J.A. / ...著者: Jiang, B. / Jiang, J. / Kaltheuner, I.H. / Iniguez, A.B. / Anand, K. / Ferguson, F.M. / Ficarro, S.B. / Seong, B.K.A. / Greifenberg, A.K. / Dust, S. / Kwiatkowski, N.P. / Marto, J.A. / Stegmaier, K. / Zhang, T. / Geyer, M. / Gray, N.S.
履歴
登録2021年3月18日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02021年5月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 2.02024年1月31日Group: Advisory / Data collection ...Advisory / Data collection / Database references / Non-polymer description / Refinement description
カテゴリ: chem_comp / chem_comp_atom ...chem_comp / chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms
Item: _chem_comp.formula / _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Cyclin-dependent kinase 12
B: Cyclin-K
C: Cyclin-dependent kinase 12
D: Cyclin-K
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)145,4786
ポリマ－144,3884
非ポリマー1,0902
水1,04558
1
A: Cyclin-dependent kinase 12
B: Cyclin-K
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)72,7393
ポリマ－72,1942
非ポリマー5451
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
C: Cyclin-dependent kinase 12
D: Cyclin-K
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)72,7393
ポリマ－72,1942
非ポリマー5451
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)50.210, 77.460, 91.530
Angle α, β, γ (deg.)103.61, 85.89, 102.56
Int Tables number1
Space group name H-MP1

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要素

#1: タンパク質 Cyclin-dependent kinase 12 / Cdc2-related kinase / arginine/serine-rich / CrkRS / Cell division cycle 2-related protein kinase 7 ...Cdc2-related kinase / arginine/serine-rich / CrkRS / Cell division cycle 2-related protein kinase 7 / CDC2-related protein kinase 7 / Cell division protein kinase 12 / hCDK12


分子量: 40764.992 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CDK12, CRK7, CRKRS, KIAA0904
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9NYV4, cyclin-dependent kinase, [RNA-polymerase]-subunit kinase
#2: タンパク質 Cyclin-K


分子量: 31429.172 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CCNK, CPR4
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O75909
#3: 化合物 ChemComp-UUB / (E)-N-[4-[(1R,3R)-3-[[5-chloranyl-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]cyclohexyl]oxyphenyl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide / (~{E})-~{N}-[4-[(1~{R},3~{R})-3-[[5-chloranyl-4-(1~{H}-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]cyclohexyl]oxyphenyl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide


分子量: 545.075 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C30H33ClN6O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 58 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.53 Å3/Da / 溶媒含有率: 51.42 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6
詳細: 0.1 M MES, pH 6.0, 30% PEGmixture (medium weight pegs), 0.3 M NDSB, 0.2 M MgCl2.

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年2月16日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3→49 Å / Num. obs: 25438 / % possible obs: 97 % / 冗長度: 3.35 % / Rrim(I) all: 0.19 / Net I/σ(I): 5.4
反射 シェル解像度: 3→3.14 Å / Num. unique obs: 3186 / Rrim(I) all: 0.99

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.18.2_3874: ???)精密化
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4NST

4nst


解像度: 3→49 Å / SU ML: 0.56 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.95 / 位相誤差: 34.82 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2636 1069 4.21 %
Rwork0.2204 --
obs0.2222 25397 96.89 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3→49 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8989 0 0 58 9047
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0039210
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.56612508
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d12.9063314
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0921376
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0031585
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3-3.140.44021340.38433051X-RAY DIFFRACTION96
3.14-3.30.36081320.33673002X-RAY DIFFRACTION96
3.3-3.510.31481320.27292984X-RAY DIFFRACTION95
3.51-3.780.30011310.2462997X-RAY DIFFRACTION96
3.78-4.160.25741370.20593117X-RAY DIFFRACTION98
4.16-4.760.21631340.18883051X-RAY DIFFRACTION98
4.76-60.26881350.21413087X-RAY DIFFRACTION98
6-490.22211340.18163039X-RAY DIFFRACTION97

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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