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- PDB-7n5x: Fragment-Based Discovery of a Novel Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7n5x
タイトルFragment-Based Discovery of a Novel Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor
要素Tyrosine-protein kinase BTK
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE inhibitor / cytoplasmic tyrosine kinase / transcriptional regulation / nuclear factor-kappaB / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of B cell cytokine production / regulation of B cell apoptotic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / eosinophil homeostasis / proteoglycan catabolic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell ...regulation of B cell cytokine production / regulation of B cell apoptotic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / eosinophil homeostasis / proteoglycan catabolic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell / neutrophil homeostasis / positive regulation of cGAS/STING signaling pathway / cellular response to molecule of fungal origin / positive regulation of type I hypersensitivity / MyD88 deficiency (TLR2/4) / cellular response to interleukin-7 / IRAK4 deficiency (TLR2/4) / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / MyD88:MAL(TIRAP) cascade initiated on plasma membrane / positive regulation of B cell differentiation / positive regulation of immunoglobulin production / phospholipase activator activity / negative regulation of interleukin-10 production / negative regulation of B cell proliferation / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / Fc-epsilon receptor signaling pathway / mesoderm development / B cell activation / phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / phospholipase binding / cell maturation / positive regulation of B cell proliferation / FCERI mediated Ca+2 mobilization / positive regulation of phagocytosis / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / peptidyl-tyrosine phosphorylation / cellular response to reactive oxygen species / B cell receptor signaling pathway / FCGR3A-mediated phagocytosis / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / non-specific protein-tyrosine kinase / apoptotic signaling pathway / calcium-mediated signaling / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / positive regulation of interleukin-6 production / G beta:gamma signalling through BTK / positive regulation of tumor necrosis factor production / DAP12 signaling / G alpha (12/13) signalling events / ER-Phagosome pathway / T cell receptor signaling pathway / cytoplasmic vesicle / protein tyrosine kinase activity / response to lipopolysaccharide / G alpha (q) signalling events / adaptive immune response / Potential therapeutics for SARS / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / intracellular signal transduction / membrane raft / innate immune response / perinuclear region of cytoplasm / zinc ion binding / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain ...Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / SH3 domain / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / PH-like domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-0GW / IMIDAZOLE / S-1,2-PROPANEDIOL / Tyrosine-protein kinase BTK
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.6 Å
データ登録者Dougan, D.R. / Lawson, J.D.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2021
タイトル: Discovery of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Clinical Candidate TAK-020 ( S )-5-(1-((1-Acryloylpyrrolidin-3-yl)oxy)isoquinolin-3-yl)-2,4-dihydro-3 H -1,2,4-triazol-3-one, by ...タイトル: Discovery of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Clinical Candidate TAK-020 ( S )-5-(1-((1-Acryloylpyrrolidin-3-yl)oxy)isoquinolin-3-yl)-2,4-dihydro-3 H -1,2,4-triazol-3-one, by Fragment-Based Drug Design.
著者: Sabat, M. / Dougan, D.R. / Knight, B. / Lawson, J.D. / Scorah, N. / Smith, C.R. / Taylor, E.R. / Vu, P. / Wyrick, C. / Wang, H. / Balakrishna, D. / Hixon, M. / Madakamutil, L. / McConn, D.
履歴
登録2021年6月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年9月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年9月22日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase BTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,2486
ポリマ－32,6911
非ポリマー5585
水4,684260
1


  • 登録構造と同一
  • ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)72.758, 104.883, 38.054
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase BTK / Agammaglobulinemia tyrosine kinase / ATK / B-cell progenitor kinase / BPK / Bruton tyrosine kinase


分子量: 32690.506 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 416-693 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BTK, AGMX1, ATK, BPK / 細胞株 (発現宿主): Sf9 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス)
参照: UniProt: Q06187, non-specific protein-tyrosine kinase

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非ポリマー , 5種, 265分子

#2: 化合物 ChemComp-IMD / IMIDAZOLE / 1H-イミダゾ-ル-3-カチオン


分子量: 69.085 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H5N2
#3: 化合物 ChemComp-PGO / S-1,2-PROPANEDIOL / (S)-1,2-プロパンジオ-ル


分子量: 76.094 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O2
#4: 化合物 ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE / 2-チアプロパン2-オキシド


分子量: 78.133 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#5: 化合物 ChemComp-0GW / 5-(1-ethoxyisoquinolin-3-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one


分子量: 256.260 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H12N4O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 260 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.22 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.61 % / Mosaicity: 0.391 °
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: 10% polyethylene glycol 4000, 20% glycerol, 0.1M imidazole/MES, pH 6.5 and 0.12M alcohol mixture

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.976 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2012年5月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.976 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.58→50 Å / Num. obs: 40532 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 6.9 % / Rmerge(I) obs: 0.123 / Χ2: 1.007 / Net I/σ(I): 7.2 / Num. measured all: 278791
反射 シェル
解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsΧ2Diffraction-ID% possible all
1.58-1.615.10.8819130.966198.1
1.61-1.646.40.8719890.967199.6
1.64-1.676.80.82819890.996199.3
1.67-1.770.70419971.001199.9
1.7-1.7470.59820061.019199.8
1.74-1.7870.51219961.024199.8
1.78-1.8270.43220021.031199.7
1.82-1.877.10.38220091.0251100
1.87-1.9370.31519991.042199.9
1.93-1.9970.24820361.0071100
1.99-2.067.10.19619891.009199.8
2.06-2.147.10.16720270.998199.9
2.14-2.247.10.14420171.0191100
2.24-2.367.20.12820251.0011100
2.36-2.517.20.1120460.9971100
2.51-2.77.20.10120391.0081100
2.7-2.977.10.09720431.0211100
2.97-3.46.90.08120841.0231100
3.4-4.296.70.05421040.9851100
4.29-506.70.04322220.986199.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
REFMAC5.8.0267精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4Z3V

4z3v


解像度: 1.6→30 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.963 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.95 / SU B: 3.178 / SU ML: 0.054 / SU R Cruickshank DPI: 0.0828 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.083 / ESU R Free: 0.08 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN USED IF PRESENT IN THE INPUT U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.1877 1969 5 %RANDOM
Rwork0.1662 ---
obs0.1673 37273 99.8 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 76.76 Å2 / Biso mean: 18.02 Å2 / Biso min: 5.01 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.56 Å20 Å20 Å2
2--0.02 Å2-0 Å2
3----0.58 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.6→30 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2199 0 37 260 2496
Biso mean--22.07 28.45 -
残基数----269
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0070.0122327
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.0172122
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.4511.6443132
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.5181.5744815
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg7.1755269
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg30.00922.52123
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.3315434
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg14.4971513
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0920.2284
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0080.022558
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0020.02534
LS精密化 シェル解像度: 1.6→1.641 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.281 139 -
Rwork0.246 2707 -
all-2846 -
obs--98.99 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 16.412 Å / Origin y: 16.12 Å / Origin z: 5.794 Å
111213212223313233
T0.0106 Å20.0048 Å2-0.0017 Å2-0.0062 Å20.0013 Å2--0.0024 Å2
L0.2649 °20.107 °2-0.0802 °2-0.5137 °20.0138 °2--0.4637 °2
S-0.006 Å °-0.0308 Å °-0.0217 Å °0.0011 Å °0.0109 Å °-0.0186 Å °0.0608 Å °0.0331 Å °-0.0048 Å °
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A389 - 492
2X-RAY DIFFRACTION1A493 - 552
3X-RAY DIFFRACTION1A556 - 658
4X-RAY DIFFRACTION1A701
5X-RAY DIFFRACTION1A705

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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