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- PDB-7k1h: EGFR L858R/V948R in complex with osimertinib and allosteric inhib... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7k1h
タイトルEGFR L858R/V948R in complex with osimertinib and allosteric inhibitor JBJ-09-063
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE Inhibitor / EGFR / kinase / allosteric / inhibitor / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of protein kinase C activity / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / response to hydroxyisoflavone / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / ovulation cycle / EGFR interacts with phospholipase C-gamma ...positive regulation of protein kinase C activity / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / response to hydroxyisoflavone / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / ovulation cycle / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / epidermal growth factor binding / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / response to UV-A / tongue development / PLCG1 events in ERBB2 signaling / midgut development / ERBB2-EGFR signaling pathway / digestive tract morphogenesis / hydrogen peroxide metabolic process / morphogenesis of an epithelial fold / PTK6 promotes HIF1A stabilization / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / Signaling by EGFR / intracellular vesicle / response to cobalamin / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / eyelid development in camera-type eye / cerebral cortex cell migration / protein insertion into membrane / ERBB2 Regulates Cell Motility / protein tyrosine kinase activator activity / Signaling by ERBB4 / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / PI3K events in ERBB2 signaling / negative regulation of mitotic cell cycle / MAP kinase kinase kinase activity / hair follicle development / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / GAB1 signalosome / positive regulation of bone resorption / embryonic placenta development / positive regulation of phosphorylation / salivary gland morphogenesis / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / positive regulation of glial cell proliferation / positive regulation of vasoconstriction / Signaling by ERBB2 / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in EGFR signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / GRB2 events in ERBB2 signaling / SHC1 events in ERBB2 signaling / cellular response to epidermal growth factor stimulus / cellular response to dexamethasone stimulus / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / ossification / positive regulation of DNA repair / neuron projection morphogenesis / positive regulation of superoxide anion generation / positive regulation of epithelial cell proliferation / liver regeneration / epithelial cell proliferation / basal plasma membrane / Signal transduction by L1 / positive regulation of DNA replication / positive regulation of protein localization to plasma membrane / astrocyte activation / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / cellular response to amino acid stimulus / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cellular response to estradiol stimulus / lung development / EGFR downregulation / synaptic membrane / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / placental growth factor receptor activity / insulin receptor activity / vascular endothelial growth factor receptor activity / Constitutive Signaling by EGFRvIII / hepatocyte growth factor receptor activity / macrophage colony-stimulating factor receptor activity / platelet-derived growth factor alpha-receptor activity / platelet-derived growth factor beta-receptor activity / stem cell factor receptor activity / boss receptor activity / protein tyrosine kinase collagen receptor activity / brain-derived neurotrophic factor receptor activity / transmembrane-ephrin receptor activity / GPI-linked ephrin receptor activity / epidermal growth factor receptor activity / fibroblast growth factor receptor activity / insulin-like growth factor receptor activity / Signaling by ERBB2 ECD mutants
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-VNS / Chem-YY3 / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.602 Å
データ登録者Beyett, T.S. / Eck, M.J.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)5R01CA201049-05 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)1F32CA247198-01 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022
タイトル: Molecular basis for cooperative binding and synergy of ATP-site and allosteric EGFR inhibitors
著者: Beyett, T.S. / To, C. / Heppner, D.E. / Rana, J.K. / Schmoker, A.M. / Jang, J. / De Clercq, D.J.H. / Gomez, G. / Scott, D.A. / Gray, N.S. / Janne, P.A. / Eck, M.J.
履歴
登録2020年9月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年9月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年5月18日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.title / _citation.year
改定 1.22023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model
改定 1.32024年11月20日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Epidermal growth factor receptor
A: Epidermal growth factor receptor
C: Epidermal growth factor receptor
D: Epidermal growth factor receptor
E: Epidermal growth factor receptor
F: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)232,76918
ポリマ－226,4316
非ポリマー6,33812
水1,820101
1
B: Epidermal growth factor receptor
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)77,5906
ポリマ－75,4772
非ポリマー2,1134
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area3140 Å2
ΔGint-21 kcal/mol
Surface area26300 Å2
手法PISA
2
C: Epidermal growth factor receptor
F: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)77,5906
ポリマ－75,4772
非ポリマー2,1134
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area3110 Å2
ΔGint-19 kcal/mol
Surface area26020 Å2
手法PISA
3
D: Epidermal growth factor receptor
E: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)77,5906
ポリマ－75,4772
非ポリマー2,1134
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area3020 Å2
ΔGint-19 kcal/mol
Surface area25590 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)66.848, 88.336, 93.841
Angle α, β, γ (deg.)118.250, 87.050, 106.710
Int Tables number1
Space group name H-MP1
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11(chain A and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))
21(chain B and resid 701 through 1007)
31chain C
41(chain D and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))
51(chain E and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))
61(chain F and resid 701 through 1007)

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
111(chain A and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))A701 - 858
121(chain A and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))A876 - 1007
211(chain B and resid 701 through 1007)B701 - 1007
311chain CC701 - 1007
411(chain D and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))D701 - 858
421(chain D and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))D876 - 1007
511(chain E and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))E701 - 858
521(chain E and (resid 701 through 858 or resid 876 through 1007))E876 - 1007
611(chain F and resid 701 through 1007)F701 - 1007

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要素

#1: タンパク質
Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37738.539 Da / 分子数: 6 / 断片: kinase domain / 変異: L858R, V948R / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1 / プラスミド: pTriEX / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物
ChemComp-VNS / (2R)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-{6-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl}-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide


分子量: 556.650 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H29FN4O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物
ChemComp-YY3 / N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide / Osimertinib / AZD 9291 / オシメルチニブ


分子量: 499.607 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H33N7O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤, 阻害剤*YM
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 101 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.05 Å3/Da / 溶媒含有率: 40.13 % / Mosaicity: 0.234 °
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5.5 / 詳細: 0.1 M Bis-Tris pH 5.5, 30% (w/v) PEG 3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-E / 波長: 0.9792 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年12月5日
放射モノクロメーター: Double Crystal / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9792 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.6→73.79 Å / Num. obs: 102625 / % possible obs: 93.8 % / 冗長度: 3.8 % / Biso Wilson estimate: 55.72 Å2 / Rpim(I) all: 0.097 / Rrim(I) all: 0.19 / Net I/σ(I): 5.6
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Mean I/σ(I) obsNum. measured allNum. unique obsRpim(I) allRrim(I) all% possible all
2.6-2.653.81.5858722660.6171.21183.3
7.06-73.823.711.5962625790.0340.06794.5

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.11.1_2575精密化
xia2データスケーリング
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
xia2データ削減
PHASER位相決定
Cootモデル構築
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5D41

5d41


解像度: 2.602→46.69 Å / SU ML: 0.44 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.96 / 位相誤差: 33.74 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2752 3924 3.82 %
Rwork0.231 98701 -
obs0.2327 102625 92.85 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 142.43 Å2 / Biso mean: 67.9739 Å2 / Biso min: 28.43 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.602→46.69 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数14082 0 462 101 14645
Biso mean--30 56.58 -
残基数----1743
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00914915
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.16220211
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0642187
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0072516
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d18.2048921
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Refine-IDRmsタイプ
11A8734X-RAY DIFFRACTION15.613TORSIONAL
12B8734X-RAY DIFFRACTION15.613TORSIONAL
13C8734X-RAY DIFFRACTION15.613TORSIONAL
14D8734X-RAY DIFFRACTION15.613TORSIONAL
15E8734X-RAY DIFFRACTION15.613TORSIONAL
16F8734X-RAY DIFFRACTION15.613TORSIONAL
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection Rwork% reflection obs (%)
2.6022-2.63390.40311300.3742325487
2.6339-2.66720.41541470.3632361794
2.6672-2.70230.35051400.3534353594
2.7023-2.73930.3641460.3379364694
2.7393-2.77850.41611410.3359355794
2.7785-2.81990.37361380.321348794
2.8199-2.8640.35791460.3268361394
2.864-2.91090.38951420.3159353393
2.9109-2.96110.38221390.3107348593
2.9611-3.0150.42961450.3068362393
3.015-3.07290.31671370.3051338991
3.0729-3.13570.35331360.3235348490
3.1357-3.20380.38651320.3111341890
3.2038-3.27830.35351250.2731307782
3.2783-3.36030.30751430.2545356193
3.3603-3.45110.26981390.2387353495
3.4511-3.55260.2761450.243370396
3.5526-3.66730.28711420.224359595
3.6673-3.79830.30021430.222359495
3.7983-3.95030.25721470.2094363994
3.9503-4.130.22191410.1967354294
4.13-4.34760.25241350.1733351293
4.3476-4.61970.21451360.1848348291
4.6197-4.9760.22491340.1867332688
4.976-5.47610.25281450.1961370296
5.4761-6.26690.24121460.2038368997
6.2669-7.88940.23141470.2001362996
7.8894-46.690.17791370.1726347592
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
13.5581-2.0472-0.84214.21970.46051.883-0.00130.0083-0.14340.0839-0.04-0.08550.03320.06910.02990.29660.038-0.01910.34910.00030.3143-6.736-17.949-14.672
22.7283-1.68990.09155.33470.84361.5840.10870.19-0.104-0.0674-0.24480.25820.0073-0.18930.15280.31690.0230.03250.3959-0.01750.35430.962-55.288-26.698
32.2835-0.72320.15894.9826-0.36291.73250.10860.243-0.3225-0.3475-0.15330.0027-0.0211-0.09510.03470.29880.06940.07440.513-0.05920.4473-17.782-68.2282.403
42.4069-1.89620.424.7072-0.63372.075-0.0010.1925-0.36580.07390.0550.11990.1857-0.0752-0.05490.2529-0.02780.01950.3877-0.08470.421124.346-36.673-55.038
55.0091-2.1249-0.47783.23890.40132.13110.15680.04110.2471-0.0747-0.13660.0282-0.2331-0.0407-0.03340.3219-0.0020.0170.3025-0.03650.349512.091-2.324-38.6
62.3622-1.0929-0.75354.1940.7442.3894-0.1162-0.06040.18870.072-0.0807-0.1083-0.1434-0.10990.16230.43460.1133-0.05380.4534-0.03250.5194-24.907-30.63213.786
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1( CHAIN B AND RESID 701:1008 )B701 - 1008
2X-RAY DIFFRACTION2( CHAIN A AND RESID 701:1007 )A701 - 1007
3X-RAY DIFFRACTION3( CHAIN C AND RESID 701:1007 )C701 - 1007
4X-RAY DIFFRACTION4( CHAIN D AND RESID 701:1007 )D701 - 1007
5X-RAY DIFFRACTION5( CHAIN E AND RESID 703:1007 )E703 - 1007
6X-RAY DIFFRACTION6( CHAIN F AND RESID 876:1007 )F876 - 1007

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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