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- PDB-7a2a: Crystal Structure of EGFR-T790M/V948R in Complex with Spebrutinib... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7a2a
タイトルCrystal Structure of EGFR-T790M/V948R in Complex with Spebrutinib and EAI001
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードTRANSFERASE / EGFR
機能・相同性
機能・相同性情報


response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / ovulation cycle / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity ...response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / ovulation cycle / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / response to UV-A / epidermal growth factor binding / PLCG1 events in ERBB2 signaling / tongue development / midgut development / ERBB2-EGFR signaling pathway / hydrogen peroxide metabolic process / PTK6 promotes HIF1A stabilization / digestive tract morphogenesis / regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / morphogenesis of an epithelial fold / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / intracellular vesicle / Signaling by EGFR / response to cobalamin / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity / protein tyrosine kinase activator activity / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB4 / eyelid development in camera-type eye / protein insertion into membrane / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / regulation of JNK cascade / : / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of mitotic cell cycle / hair follicle development / MAP kinase kinase kinase activity / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / embryonic placenta development / positive regulation of bone resorption / GAB1 signalosome / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / salivary gland morphogenesis / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / positive regulation of phosphorylation / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of glial cell proliferation / positive regulation of vasoconstriction / Signaling by ERBB2 / cellular response to epidermal growth factor stimulus / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / cellular response to cadmium ion / GRB2 events in ERBB2 signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / positive regulation of DNA repair / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / SHC1 events in ERBB2 signaling / neurogenesis / cellular response to dexamethasone stimulus / ossification / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / neuron projection morphogenesis / basal plasma membrane / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of superoxide anion generation / positive regulation of DNA replication / epithelial cell proliferation / Signal transduction by L1 / cellular response to estradiol stimulus / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / astrocyte activation / liver regeneration / positive regulation of protein localization to plasma membrane / EGFR downregulation / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cellular response to amino acid stimulus / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / positive regulation of MAP kinase activity / lung development / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 KD Mutants / negative regulation of protein catabolic process / receptor protein-tyrosine kinase / Downregulation of ERBB2 signaling / kinase binding / cell-cell adhesion / ruffle membrane / positive regulation of miRNA transcription
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-57N / Chem-7G9 / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.9 Å
データ登録者Niggenaber, J. / Mueller, M.P. / Rauh, D.
資金援助 ドイツ, 3件
組織認可番号国
German Federal Ministry for Education and ResearchBMBF 01GS08104 ドイツ
German Federal Ministry for Education and ResearchBMBF 01ZX1303C ドイツ
European Regional Development FundEFRE-800400 ドイツ
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2020
タイトル: Complex Crystal Structures of EGFR with Third-Generation Kinase Inhibitors and Simultaneously Bound Allosteric Ligands.
著者: Niggenaber, J. / Heyden, L. / Grabe, T. / Muller, M.P. / Lategahn, J. / Rauh, D.
履歴
登録2020年8月17日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02020年11月11日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年12月30日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22022年8月24日Group: Database references / カテゴリ: database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession
改定 1.32024年1月31日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model / struct_ncs_dom_lim
Item: _struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id ..._struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_seq_id / _struct_ncs_dom_lim.end_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Epidermal growth factor receptor
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)77,89711
ポリマ－75,9282
非ポリマー1,9699
水2,090116
1
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,9666
ポリマ－37,9641
非ポリマー1,0025
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,9315
ポリマ－37,9641
非ポリマー9674
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)75.180, 83.730, 92.340
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...
21(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...

NCSドメイン領域:

Ens-ID: 1

Dom-IDComponent-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11ASNASNARGARG(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA700 - 74811 - 59
12ALAALAHISHIS(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA750 - 77361 - 84
13CYSCYSMETMET(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA775 - 79086 - 101
14LEULEULEULEU(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA792 - 833103 - 144
15VALVALVALVAL(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA834145
16ASNASNASPASP(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA700 - 98411 - 295
17ASNASNASPASP(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA700 - 98411 - 295
18ASNASNASPASP(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA700 - 98411 - 295
19ASNASNASPASP(chain A and (resid 700 through 748 or resid 750...AA700 - 98411 - 295
21ASNASNLEULEU(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...BB700 - 70711 - 18
22LYSLYSGLUGLU(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...BB708 - 70919 - 20
23PROPROASPASP(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...BB699 - 98410 - 295
24PROPROASPASP(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...BB699 - 98410 - 295
25PROPROASPASP(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...BB699 - 98410 - 295
26PROPROASPASP(chain B and (resid 700 through 707 or (resid 708...BB699 - 98410 - 295

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要素

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タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37963.910 Da / 分子数: 2 / 変異: T790M, V948R / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase

-
非ポリマー , 5種, 125分子

#2: 化合物 ChemComp-57N / (2R)-2-(1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-phenyl-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide


分子量: 349.406 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H15N3O2S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-7G9 / ~{N}-[3-[[5-fluoranyl-2-[[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]propanamide


分子量: 425.456 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H24FN5O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#5: 化合物 ChemComp-CL / CHLORIDE ION / クロリド


分子量: 35.453 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 116 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 1.91 Å3/Da / 溶媒含有率: 35.73 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 25 % PEG3350, 100 mM MgSO4, 4 % ethylen glycole, 5.0 mg/mL EGFR-T790M/V948R (in 100 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl, 10 % glycerol, 1 mM TCEP, pH 8.0) 1 ul reservoir + 1 ul protein solution)

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 0.9999 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年6月22日
放射モノクロメーター: Si(111) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9999 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.9→47.84 Å / Num. obs: 46627 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 13.27 % / CC1/2: 0.999 / Rrim(I) all: 0.063 / Net I/σ(I): 21.34
反射 シェル解像度: 1.9→2 Å / 冗長度: 14.16 % / Mean I/σ(I) obs: 2.09 / Num. unique obs: 6548 / CC1/2: 0.746 / Rrim(I) all: 1.698 / % possible all: 100

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.17.1_3660精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 6S8A

6s8a


解像度: 1.9→47.84 Å / SU ML: 0.24 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 23.21 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2171 2331 5 %
Rwork0.1943 44286 -
obs0.1954 46617 99.98 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso max: 126.32 Å2 / Biso mean: 57.8185 Å2 / Biso min: 29.68 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.9→47.84 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4112 0 133 116 4361
Biso mean--53.28 55.16 -
残基数----534
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Refine-IDRmsタイプ
11A2340X-RAY DIFFRACTION9.306TORSIONAL
12B2340X-RAY DIFFRACTION9.306TORSIONAL
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 17 / % reflection obs: 100 %

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkNum. reflection all
1.9-1.940.30271350.304525802715
1.94-1.980.36011350.27825582693
1.98-2.030.29861350.256725642699
2.03-2.080.27931370.243825982735
2.08-2.130.29441340.236325422676
2.13-2.20.25111350.215525832718
2.2-2.270.25161360.216825782714
2.27-2.350.25131360.211325832719
2.35-2.440.22931360.208825842720
2.44-2.550.24041370.222125962733
2.55-2.690.23461370.212625982735
2.69-2.860.23031360.216625872723
2.86-3.080.23521370.222226142751
3.08-3.390.28071390.210926302769
3.39-3.880.21541380.182926362774
3.88-4.880.1711410.148926662807
4.88-47.840.18111470.186127892936
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
13.4489-1.4444-0.59721.48980.52790.75870.56410.6615-0.0456-0.0645-0.0093-0.4151-0.20430.6778-0.30840.7346-0.2235-0.090.68510.05520.3656-35.6838-1.1057-7.1489
23.02851.35572.18266.356-1.894.8426-0.04861.90040.313-0.49250.3170.32080.38230.5519-0.06570.4909-0.0184-0.06640.6502-0.04360.4013-38.0651-8.2047-6.4404
32.2969-2.1584-1.46354.41850.94151.33940.34831.0029-0.3772-0.2945-0.53640.7618-0.3254-0.32640.23710.5070.0806-0.11990.5398-0.06240.3712-46.0654-1.5631-6.7182
41.66010.1776-0.09961.26970.53224.3412-0.09650.1044-0.0631-0.017-0.00490.2215-0.11110.02370.0940.32150.01090.01510.3312-0.0180.3719-40.7752-6.20929.1472
54.3981-0.5618-1.12183.05160.28172.5633-0.03240.3716-0.02030.1497-0.10270.5197-0.0902-0.39090.18690.35780.00790.06620.371-0.02740.4132-53.1875-5.70416.3848
63.02041.35640.0662.4204-0.64151.8538-0.0253-0.482-0.27650.8223-0.11560.2619-0.06440.02660.130.5605-0.02770.1530.4287-0.01230.3631-48.6019-10.900329.6528
72.3254-1.23820.64172.80341.06613.36470.0394-0.0448-0.76180.2184-0.23720.12090.34270.2110.17970.56840.00540.13870.4138-0.0620.5818-21.7349-21.21147.9689
82.3429-1.4664-1.32064.48640.24982.2087-0.1263-0.3327-0.65560.75860.1593-0.19940.49850.09380.29140.62550.07680.10.43450.03020.5162-21.1435-21.873913.7119
94.2651-0.3612-1.01834.2131-0.17422.0622-0.14670.08670.223-0.05820.2182-0.04690.14080.0882-0.09060.31680.0221-0.01210.3557-0.03480.2514-21.0087-4.61757.9312
101.83351.0244-1.13721.50660.9983.5907-0.1259-0.656-0.17950.22080.3099-0.42630.31920.9262-0.23960.40950.1443-0.03630.7203-0.06890.3869-11.6126-1.833514.2508
114.3649-0.16531.04892.7833-0.64411.8858-0.2563-0.6240.51190.15530.5277-0.6732-0.02051.3015-0.05650.2966-0.00130.03870.9116-0.2140.5848-4.34116.11869.7402
124.915-0.4846-3.47013.60541.07482.42460.0879-0.3841.5745-0.03310.5904-0.5723-0.78850.5737-0.34950.4462-0.16180.13220.4314-0.23760.9757-14.212915.18910.3243
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1chain 'A' and (resid 700 through 717 )A700 - 717
2X-RAY DIFFRACTION2chain 'A' and (resid 718 through 739 )A718 - 739
3X-RAY DIFFRACTION3chain 'A' and (resid 740 through 756 )A740 - 756
4X-RAY DIFFRACTION4chain 'A' and (resid 757 through 830 )A757 - 830
5X-RAY DIFFRACTION5chain 'A' and (resid 831 through 928 )A831 - 928
6X-RAY DIFFRACTION6chain 'A' and (resid 929 through 984 )A929 - 984
7X-RAY DIFFRACTION7chain 'B' and (resid 699 through 731 )B699 - 731
8X-RAY DIFFRACTION8chain 'B' and (resid 732 through 767 )B732 - 767
9X-RAY DIFFRACTION9chain 'B' and (resid 768 through 830 )B768 - 830
10X-RAY DIFFRACTION10chain 'B' and (resid 831 through 892 )B831 - 892
11X-RAY DIFFRACTION11chain 'B' and (resid 893 through 928 )B893 - 928
12X-RAY DIFFRACTION12chain 'B' and (resid 929 through 984 )B929 - 984

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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