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- PDB-6whc: CryoEM Structure of the glucagon receptor with a dual-agonist peptide -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6whc
タイトルCryoEM Structure of the glucagon receptor with a dual-agonist peptide
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • Dual-agonist peptide
  • Glucagon receptor
  • Nanobody35
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR / receptor complex / agonist
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of glycogen metabolic process / glucagon receptor activity / response to starvation / exocytosis / peptide hormone binding / PKA activation in glucagon signalling / hair follicle placode formation / developmental growth / D1 dopamine receptor binding / intracellular transport ...regulation of glycogen metabolic process / glucagon receptor activity / response to starvation / exocytosis / peptide hormone binding / PKA activation in glucagon signalling / hair follicle placode formation / developmental growth / D1 dopamine receptor binding / intracellular transport / vascular endothelial cell response to laminar fluid shear stress / renal water homeostasis / Hedgehog 'off' state / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / activation of adenylate cyclase activity / hormone-mediated signaling pathway / response to nutrient / regulation of insulin secretion / cellular response to glucagon stimulus / adenylate cyclase activator activity / guanyl-nucleotide exchange factor activity / cellular response to starvation / trans-Golgi network membrane / generation of precursor metabolites and energy / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / bone development / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / regulation of blood pressure / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / platelet aggregation / Olfactory Signaling Pathway / cognition / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / sensory perception of smell / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / glucose homeostasis / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / positive regulation of cold-induced thermogenesis / G protein activity / GTPase binding / Ca2+ pathway / retina development in camera-type eye / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / fibroblast proliferation / G alpha (i) signalling events / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / cell surface receptor signaling pathway / endosome / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / synapse / positive regulation of gene expression / protein-containing complex binding / GTP binding / signal transduction / extracellular exosome / metal ion binding / membrane
類似検索 - 分子機能
GPCR, family 2, glucagon receptor / Transducin (heterotrimeric G protein), gamma chain / G Protein Gi Gamma 2 / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1/glucagon receptor / G-protein coupled receptors family 2 signature 1. / : / GPCR, family 2, extracellular hormone receptor domain / G-protein coupled receptors family 2 profile 1. / Domain present in hormone receptors / Hormone receptor domain ...GPCR, family 2, glucagon receptor / Transducin (heterotrimeric G protein), gamma chain / G Protein Gi Gamma 2 / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1/glucagon receptor / G-protein coupled receptors family 2 signature 1. / : / GPCR, family 2, extracellular hormone receptor domain / G-protein coupled receptors family 2 profile 1. / Domain present in hormone receptors / Hormone receptor domain / GPCR family 2, extracellular hormone receptor domain superfamily / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. / GPCR, family 2, secretin-like, conserved site / GPCR, family 2, secretin-like / 7 transmembrane receptor (Secretin family) / GPCR, family 2-like / G-protein coupled receptors family 2 profile 2. / Rhopdopsin 7-helix transmembrane proteins / Rhodopsin 7-helix transmembrane proteins / G-protein alpha subunit, group S / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / Few Secondary Structures / Irregular / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases / WD domain, G-beta repeat / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Up-down Bundle / Rossmann fold / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / 3-Layer(aba) Sandwich / Mainly Beta / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Glucagon receptor / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Lama glama (ラマ)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Belousoff, M.J. / Sexton, P. / Danev, R.
資金援助 オーストラリア, 日本, 中国, デンマーク, 10件
組織認可番号国
National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australia)1120919 オーストラリア
National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australia)1159006 オーストラリア
National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australia)1150083 オーストラリア
Japan Science and Technology#18069571 日本
Takeda Science Foundation2019 Medical Research Grant 日本
National Science Foundation (NSF, China)2018ZX09735-001 中国
National Science Foundation (NSF, China)2018ZX09711002-002-005 中国
National Science Foundation (NSF, China)2018ZX09711002-001 中国
National Key R&D Program of China2018YFA0507000 中国
Novo Nordisk FoundationNNCAS-2017-1-CC デンマーク
引用ジャーナル: J Biol Chem / 年: 2020
タイトル: Cryo-electron microscopy structure of the glucagon receptor with a dual-agonist peptide.
著者: Rulue Chang / Xin Zhang / Anna Qiao / Antao Dai / Matthew J Belousoff / Qiuxiang Tan / Lijun Shao / Li Zhong / Guangyao Lin / Yi-Lynn Liang / Limin Ma / Shuo Han / Dehua Yang / Radostin Danev ...著者: Rulue Chang / Xin Zhang / Anna Qiao / Antao Dai / Matthew J Belousoff / Qiuxiang Tan / Lijun Shao / Li Zhong / Guangyao Lin / Yi-Lynn Liang / Limin Ma / Shuo Han / Dehua Yang / Radostin Danev / Ming-Wei Wang / Denise Wootten / Beili Wu / Patrick M Sexton /
要旨: Unimolecular dual agonists of the glucagon (GCG) receptor (GCGR) and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) are a new class of drugs that are potentially superior to GLP-1R-specific agonists for ...Unimolecular dual agonists of the glucagon (GCG) receptor (GCGR) and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) are a new class of drugs that are potentially superior to GLP-1R-specific agonists for the management of metabolic disease. The dual-agonist, peptide 15 (P15), is a glutamic acid 16 analog of GCG with GLP-1 peptide substitutions between amino acids 17 and 24 that has potency equivalent to those of the cognate peptide agonists at the GCGR and GLP-1R. Here, we have used cryo-EM to solve the structure of an active P15-GCGR-G complex and compared this structure to our recently published structure of the GCGR-G complex bound to GCG. This comparison revealed that P15 has a reduced interaction with the first extracellular loop (ECL1) and the top of transmembrane segment 1 (TM1) such that there is increased mobility of the GCGR extracellular domain and at the C terminus of the peptide compared with the GCG-bound receptor. We also observed a distinct conformation of ECL3 and could infer increased mobility of the far N-terminal His-1 residue in the P15-bound structure. These regions of conformational variance in the two peptide-bound GCGR structures were also regions that were distinct between GCGR structures and previously published peptide-bound structures of the GLP-1R, suggesting that greater conformational dynamics may contribute to the increased efficacy of P15 in activation of the GLP-1R compared with GCG. The variable domains in this receptor have previously been implicated in biased agonism at the GLP-1R and could result in altered signaling of P15 at the GCGR compared with GCG.
履歴
登録2020年4月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年5月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02020年5月27日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02020年5月27日Data content type: Additional map / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02020年5月27日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02020年5月27日Data content type: Additional map / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02020年5月27日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02020年5月27日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年7月22日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.22024年11月13日Group: Data collection / Database references / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _em_admin.last_update
改定 1.32025年6月4日Group: Author supporting evidence / Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / pdbx_audit_support
Item: _em_admin.last_update / _em_software.name / _pdbx_audit_support.country
改定 1.12025年6月4日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-21671
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
E: Dual-agonist peptide
N: Nanobody35
R: Glucagon receptor


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)163,5576
ポリマ－163,5576
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area15670 Å2
ΔGint-91 kcal/mol
Surface area50190 Å2

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 ABC

#1: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short / Adenylate cyclase-stimulating G alpha protein


分子量: 45683.434 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAS, GNAS1, GSP / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P63092
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37416.930 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P59768

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タンパク質・ペプチド / 抗体 / タンパク質 , 3種, 3分子 ENR

#4: タンパク質・ペプチド Dual-agonist peptide


分子量: 3385.689 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#5: 抗体 Nanobody35


分子量: 15140.742 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#6: タンパク質 Glucagon receptor / GL-R


分子量: 54068.703 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GCGR / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P47871

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詳細

Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1Glucagon Receptor complexCOMPLEXall0RECOMBINANT
2Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short, Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1, Receptor activity-modifying protein 3, Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2, Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor, Glucagon ReceptorCOMPLEX#1-#3, #61RECOMBINANT
3Dual-agonist peptideCOMPLEX#41RECOMBINANT
4Nanobody 35COMPLEX#51RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
24Lama glama (ラマ)9844
33synthetic construct (人工物)32630
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)7111
24Escherichia coli (大腸菌)562
緩衝液pH: 7.4
試料濃度: 2.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 58 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化
EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 175000 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0038931
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.67712106
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.9095273
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0471348
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0051555

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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