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万見
- PDB-6tpd: Fragment-based discovery of pyrazolopyridones as JAK1 inhibitors ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6tpd
タイトルFragment-based discovery of pyrazolopyridones as JAK1 inhibitors with excellent subtype selectivity
要素Tyrosine-protein kinase JAK2
キーワードTRANSFERASE / Inhibitor / Complex
機能・相同性
機能・相同性情報


interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / symbiont-induced defense-related programmed cell death / mammary gland epithelium development / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / interleukin-12 receptor complex / histone H3Y41 kinase activity / interleukin-23 receptor complex ...interleukin-35-mediated signaling pathway / nuclear receptor-mediated mineralocorticoid signaling pathway / positive regulation of growth factor dependent skeletal muscle satellite cell proliferation / symbiont-induced defense-related programmed cell death / mammary gland epithelium development / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / positive regulation of growth hormone receptor signaling pathway / interleukin-12 receptor complex / histone H3Y41 kinase activity / interleukin-23 receptor complex / granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor complex / granulocyte-macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / thrombopoietin-mediated signaling pathway / Signaling by Erythropoietin / collagen-activated signaling pathway / interleukin-12 receptor binding / Erythropoietin activates STAT5 / interleukin-5-mediated signaling pathway / interleukin-23-mediated signaling pathway / activation of Janus kinase activity / response to interleukin-12 / Erythropoietin activates Phospholipase C gamma (PLCG) / Interleukin-23 signaling / positive regulation of leukocyte proliferation / positive regulation of T-helper 17 type immune response / interleukin-12-mediated signaling pathway / type 1 angiotensin receptor binding / positive regulation of NK T cell proliferation / post-embryonic hemopoiesis / erythropoietin-mediated signaling pathway / Interleukin-12 signaling / IL-6-type cytokine receptor ligand interactions / Interleukin-27 signaling / Interleukin-35 Signalling / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / acetylcholine receptor binding / positive regulation of natural killer cell proliferation / positive regulation of platelet activation / growth hormone receptor binding / regulation of nitric oxide biosynthetic process / cellular response to interleukin-3 / interleukin-3-mediated signaling pathway / positive regulation of platelet aggregation / Signaling by Leptin / positive regulation of epithelial cell apoptotic process / regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / positive regulation of cell-substrate adhesion / extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane / axon regeneration / extrinsic component of plasma membrane / response to hydroperoxide / Interleukin-20 family signaling / growth hormone receptor signaling pathway / Interleukin-6 signaling / negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress / negative regulation of cell-cell adhesion / peptide hormone receptor binding / IFNG signaling activates MAPKs / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / MAPK3 (ERK1) activation / interleukin-6-mediated signaling pathway / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / MAPK1 (ERK2) activation / Prolactin receptor signaling / positive regulation of interleukin-17 production / response to amine / signaling receptor activator activity / mesoderm development / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / insulin receptor substrate binding / response to tumor necrosis factor / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / positive regulation of SMAD protein signal transduction / growth hormone receptor signaling pathway via JAK-STAT / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / type II interferon-mediated signaling pathway / Interleukin receptor SHC signaling / phosphatidylinositol 3-kinase binding / Regulation of IFNG signaling / Growth hormone receptor signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Erythropoietin activates RAS / positive regulation of T cell proliferation / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / extrinsic apoptotic signaling pathway / actin filament polymerization / negative regulation of cytokine production involved in inflammatory response / post-translational protein modification / cellular response to dexamethasone stimulus / SH2 domain binding / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / erythrocyte differentiation / positive regulation of interleukin-1 beta production / positive regulation of apoptotic signaling pathway / endosome lumen / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / : ...Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak2 / Janus kinase 2, pseudokinase domain / Janus kinase 2, catalytic domain / Tyrosine-protein kinase JAK2, SH2 domain / JAK2, FERM domain C-lobe / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / : / SH2 domain / Jak1 pleckstrin homology-like domain / FERM F2 acyl-CoA binding protein-like domain / FERM F1 ubiquitin-like domain / FERM central domain / FERM superfamily, second domain / FERM domain / FERM domain profile. / Band 4.1 domain / Band 4.1 homologues / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / PH-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-QZ8 / Tyrosine-protein kinase JAK2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.99 Å
データ登録者Hansen, B.B. / Jepsen, T.J. / Larsen, M. / Sindet, R. / Vifian, T. / Burhardt, M.N. / Larsen, J. / Seitzberg, J.G. / Carnerup, M.A. / Jerre, A. ...Hansen, B.B. / Jepsen, T.J. / Larsen, M. / Sindet, R. / Vifian, T. / Burhardt, M.N. / Larsen, J. / Seitzberg, J.G. / Carnerup, M.A. / Jerre, A. / Moelck, C. / Rai, S. / Nasipireddy, V.R. / Ritzen, A.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2020
タイトル: Fragment-Based Discovery of Pyrazolopyridones as JAK1 Inhibitors with Excellent Subtype Selectivity.
著者: Hansen, B.B. / Jepsen, T.H. / Larsen, M. / Sindet, R. / Vifian, T. / Burhardt, M.N. / Larsen, J. / Seitzberg, J.G. / Carnerup, M.A. / Jerre, A. / Molck, C. / Lovato, P. / Rai, S. / Nasipireddy, V.R. / Ritzen, A.
履歴
登録2019年12月13日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02020年6月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年7月22日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title
改定 1.22024年1月24日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase JAK2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,1812
ポリマ－33,9561
非ポリマー2251
水2,162120
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area0 Å2
ΔGint0 kcal/mol
Surface area14530 Å2
単位格子
Length a, b, c (Å)107.411, 69.669, 50.798
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 98.45, 90.00
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase JAK2 / Janus kinase 2 / JAK-2


分子量: 33955.879 Da / 分子数: 1 / 変異: Y1007F/Y1008F / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: JAK2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O60674, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-QZ8 / 3-methyl-4-phenyl-2,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-6-one


分子量: 225.246 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H11N3O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 120 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.77 Å3/Da / 溶媒含有率: 55.57 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 2.1M Na Malonate pH 6.0/6.5, 0.1M glycine pH 8.2

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I02 / 波長: 0.97949 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2015年1月23日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97949 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.99→53.18 Å / Num. obs: 25481 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 3.3 % / Rrim(I) all: 0.181 / Net I/σ(I): 7.7
反射 シェル解像度: 1.99→2.09 Å / Mean I/σ(I) obs: 3.3 / Num. unique obs: 3357 / Rrim(I) all: 0.887

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0258精密化
xia2データ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER5.8.0253位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5L3A

5l3a


解像度: 1.99→53.18 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.92 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.884 / SU B: 11.463 / SU ML: 0.159 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.192 / ESU R Free: 0.182 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: U VALUES : WITH TLS ADDED HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : RESIDUAL ONLY
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.27759 1203 4.7 %RANDOM
Rwork0.22341 ---
obs0.22599 24165 99.4 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.7 Å / 減衰半径: 0.7 Å / VDWプローブ半径: 1 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 25.233 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.3 Å20 Å2-0.59 Å2
2---0.09 Å2-0 Å2
3----0.04 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.99→53.18 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2386 0 17 120 2523
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0090.0192456
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.022278
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3771.9043308
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.0932.945297
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.2095288
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg35.82324.048126
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.15215462
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg22.2291519
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0810.2347
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0050.022699
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02511
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it7.3430.7941154
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other7.3410.7941153
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it9.351.1611442
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other9.351.1611442
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it9.4261.2451301
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other9.4231.2451302
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other11.7881.6371866
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined13.4669.9352823
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other13.4939.7972805
LS精密化 シェル解像度: 1.99→2.042 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.386 81 -
Rwork0.32 1745 -
obs--98.86 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 123.599 Å / Origin y: -12.656 Å / Origin z: 12.681 Å
111213212223313233
T0.2354 Å20.0148 Å20.0583 Å2-0.0897 Å20.0057 Å2--0.0145 Å2
L0.4317 °20.2948 °20.2488 °2-1.3992 °20.3445 °2--1.1122 °2
S-0.0062 Å °0.1072 Å °-0.0015 Å °-0.1489 Å °0.0166 Å °-0.0451 Å °-0.0286 Å °0.0346 Å °-0.0104 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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