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- PDB-5u6i: Discovery of MLi-2, an Orally Available and Selective LRRK2 Inhib... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5u6i
タイトルDiscovery of MLi-2, an Orally Available and Selective LRRK2 Inhibitor that Reduces Brain Kinase Activity
要素Mitogen-activated protein kinase 1
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / MLi-2 / LRRK2 / kinase inhibitor / kinase selectivity / Parkinson's disease / TRANSFERASE / SERINE/ THREONINE-PROTEIN KINASE / MAP KINASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-PLA2 pathway / RAF-independent MAPK1/3 activation / MAPK1 (ERK2) activation / Signaling by NODAL / Frs2-mediated activation / ERK/MAPK targets / ERKs are inactivated / Activation of the AP-1 family of transcription factors / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / IFNG signaling activates MAPKs ...phospho-PLA2 pathway / RAF-independent MAPK1/3 activation / MAPK1 (ERK2) activation / Signaling by NODAL / Frs2-mediated activation / ERK/MAPK targets / ERKs are inactivated / Activation of the AP-1 family of transcription factors / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / IFNG signaling activates MAPKs / Negative feedback regulation of MAPK pathway / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / Golgi Cisternae Pericentriolar Stack Reorganization / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / Growth hormone receptor signaling / Spry regulation of FGF signaling / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / Oxidative Stress Induced Senescence / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / Oncogene Induced Senescence / Signaling by Activin / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / Signal attenuation / NCAM signaling for neurite out-growth / Negative regulation of FGFR1 signaling / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / Regulation of the apoptosome activity / Signal transduction by L1 / Negative regulation of FGFR2 signaling / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / Negative regulation of MAPK pathway / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / Interferon gamma signaling / FCERI mediated MAPK activation / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / MAP2K and MAPK activation / Recycling pathway of L1 / neural crest cell development / diadenosine tetraphosphate biosynthetic process / cardiac neural crest cell development involved in heart development / caveolin-mediated endocytosis / cytosine metabolic process / response to epidermal growth factor / mitogen-activated protein kinase kinase kinase binding / positive regulation of macrophage proliferation / outer ear morphogenesis / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / regulation of cellular pH / RAF/MAP kinase cascade / regulation of Golgi inheritance / ERBB signaling pathway / labyrinthine layer blood vessel development / mammary gland epithelial cell proliferation / trachea formation / Neutrophil degranulation / regulation of early endosome to late endosome transport / regulation of stress-activated MAPK cascade / : / positive regulation of macrophage chemotaxis / lung morphogenesis / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / response to exogenous dsRNA / regulation of cytoskeleton organization / face development / progesterone receptor signaling pathway / androgen receptor signaling pathway / pseudopodium / Bergmann glial cell differentiation / negative regulation of cell differentiation / positive regulation of telomere capping / thyroid gland development / decidualization / steroid hormone receptor signaling pathway / MAP kinase activity / regulation of ossification / phosphatase binding / mitogen-activated protein kinase / Schwann cell development / stress-activated MAPK cascade / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / sensory perception of pain / positive regulation of telomere maintenance via telomerase / cellular response to cadmium ion / ERK1 and ERK2 cascade / myelination / cellular response to amino acid starvation / dendrite cytoplasm / phosphotyrosine residue binding / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / thymus development / positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation / caveola / positive regulation of translation / long-term synaptic potentiation / animal organ morphogenesis
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-81Y / Mitogen-activated protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.69 Å
データ登録者Scott, J.D. / DeMong, D.E. / Fell, M.J. / Mirescu, C. / Basu, K. / Greshock, T.J. / Morrow, J.A. / Xiao, L. / Hruza, A. / Harris, J. ...Scott, J.D. / DeMong, D.E. / Fell, M.J. / Mirescu, C. / Basu, K. / Greshock, T.J. / Morrow, J.A. / Xiao, L. / Hruza, A. / Harris, J. / Tiscia, H.E. / Chang, R.K. / Embrey, M.W. / McCauley, J.A. / Li, W. / Lin, S. / Liu, H. / Dai, X. / Baptista, M. / Agnihotri, G. / Columbus, J. / Mei, H. / Poirier, M. / Zhou, X. / Lin, Y. / Yin, Z. / Sanders, J.M. / Drolet, R.E. / Kern, J.T. / Kennedy, M.E. / Parker, E.M. / Stamford, A.W. / Nargund, R. / Miller, M.W.
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2017
タイトル: Discovery of a 3-(4-Pyrimidinyl) Indazole (MLi-2), an Orally Available and Selective Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Inhibitor that Reduces Brain Kinase Activity.
著者: Scott, J.D. / DeMong, D.E. / Greshock, T.J. / Basu, K. / Dai, X. / Harris, J. / Hruza, A. / Li, S.W. / Lin, S.I. / Liu, H. / Macala, M.K. / Hu, Z. / Mei, H. / Zhang, H. / Walsh, P. / Poirier, ...著者: Scott, J.D. / DeMong, D.E. / Greshock, T.J. / Basu, K. / Dai, X. / Harris, J. / Hruza, A. / Li, S.W. / Lin, S.I. / Liu, H. / Macala, M.K. / Hu, Z. / Mei, H. / Zhang, H. / Walsh, P. / Poirier, M. / Shi, Z.C. / Xiao, L. / Agnihotri, G. / Baptista, M.A. / Columbus, J. / Fell, M.J. / Hyde, L.A. / Kuvelkar, R. / Lin, Y. / Mirescu, C. / Morrow, J.A. / Yin, Z. / Zhang, X. / Zhou, X. / Chang, R.K. / Embrey, M.W. / Sanders, J.M. / Tiscia, H.E. / Drolet, R.E. / Kern, J.T. / Sur, S.M. / Renger, J.J. / Bilodeau, M.T. / Kennedy, M.E. / Parker, E.M. / Stamford, A.W. / Nargund, R. / McCauley, J.A. / Miller, M.W.
履歴
登録2016年12月8日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02017年3月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12017年4月26日Group: Data collection / Database references
改定 1.22023年10月4日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / software
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,0846
ポリマ－42,3621
非ポリマー7235
水4,540252
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area770 Å2
ΔGint-56 kcal/mol
Surface area16000 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)70.178, 91.416, 62.541
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 1 / MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK ...MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK / Mitogen-activated protein kinase 2 / MAPK 2


分子量: 42361.703 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Mapk1, Erk2, Mapk, Prkm1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P63086, mitogen-activated protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-81Y / 3-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-5-[(propan-2-yl)oxy]-1H-indazole / MLi-2


分子量: 338.404 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H22N4O2
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 252 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.55 Å3/Da / 溶媒含有率: 51.75 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.4
詳細: 0.1M MES, PH 6.4, 2.0M AMMONIUM SULFATE, 5% PEG 400, 0.5% DMSO, 1% GLYEROL, 0.0005M OLOMOUCINE, 18 DAY SOAK WITH NEW COMPOUND AT 500 MICROMOLAR CONCENTRATION

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2011年6月10日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.69→17.04 Å / Num. obs: 45409 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 6.4 % / Biso Wilson estimate: 28.4 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.06 / Net I/σ(I): 17.2
反射 シェル解像度: 1.695→1.701 Å / 冗長度: 6.7 % / Rmerge(I) obs: 0.625 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
XDSVERSION December 6 2010データ削減
autoPROCデータスケーリング
BUSTER2.11.7精密化
MOLREP位相決定
SCALAデータスケーリング
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 1ERK

1erk
PDB 未公開エントリ


解像度: 1.69→17.04 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.959 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.957 / Rfactor Rfree error: 0 / SU R Cruickshank DPI: 0.107 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.09 / SU Rfree Blow DPI: 0.084 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.082
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.186 2270 5.01 %RANDOM
Rwork0.168 ---
obs0.169 45301 99.1 %-
原子変位パラメータBiso mean: 33.61 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--1.8882 Å20 Å20 Å2
2--1.0502 Å20 Å2
3---0.838 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.19 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.69→17.04 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2768 0 45 252 3065
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.015699HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.9810305HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1260SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes74HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes840HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it5699HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.49
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion13.88
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion368SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact6345SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.69→1.73 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.232 131 4.45 %
Rwork0.183 2813 -
all0.186 2944 -
obs--88.27 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 52.3791 Å / Origin y: 19.4135 Å / Origin z: 19.2162 Å
111213212223313233
T-0.0533 Å2-0.0006 Å2-0.0045 Å2--0.0624 Å20.0146 Å2---0.0598 Å2
L0.7812 °2-0.3067 °2-0.3906 °2-0.8227 °20.1152 °2--0.9429 °2
S0.0063 Å °0.0852 Å °-0.0518 Å °-0.0633 Å °-0.0351 Å °0.0857 Å °-0.0114 Å °-0.0435 Å °0.0288 Å °
精密化 TLSグループSelection details: { A|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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