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万見
- PDB-5kyj: Brain penetrant liver X receptor (LXR) modulators based on a 2,4,... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5kyj
タイトルBrain penetrant liver X receptor (LXR) modulators based on a 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole core
要素
  • Oxysterols receptor LXR-beta
  • Retinoic acid receptor RXR-beta
キーワードDNA BINDING PROTEIN / Nuclear receptors / Liver X Receptor / Retinoic Acid X Receptor / LXRbeta-LBD/RXRbeta-LBD heterodimer / Chemical modulators
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of secretion of lysosomal enzymes / positive regulation of high-density lipoprotein particle assembly / positive regulation of pancreatic juice secretion / phosphatidylcholine acyl-chain remodeling / negative regulation of response to endoplasmic reticulum stress / negative regulation of pinocytosis / positive regulation of lipoprotein lipase activity / apolipoprotein A-I receptor binding / positive regulation of triglyceride biosynthetic process / retinoic acid-responsive element binding ...positive regulation of secretion of lysosomal enzymes / positive regulation of high-density lipoprotein particle assembly / positive regulation of pancreatic juice secretion / phosphatidylcholine acyl-chain remodeling / negative regulation of response to endoplasmic reticulum stress / negative regulation of pinocytosis / positive regulation of lipoprotein lipase activity / apolipoprotein A-I receptor binding / positive regulation of triglyceride biosynthetic process / retinoic acid-responsive element binding / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression linked to gluconeogenesis / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression linked to triglyceride lipolysis in adipose / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression to limit cholesterol uptake / positive regulation of lipid storage / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression linked to lipogenesis / positive regulation of fatty acid biosynthetic process / negative regulation of lipid transport / positive regulation of vitamin D receptor signaling pathway / positive regulation of cholesterol transport / negative regulation of cold-induced thermogenesis / Signaling by Retinoic Acid / nuclear steroid receptor activity / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression to control bile acid homeostasis / negative regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of cholesterol storage / negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation / positive regulation of cholesterol efflux / positive regulation of bone mineralization / retinoic acid receptor signaling pathway / nuclear retinoid X receptor binding / response to retinoic acid / NR1H3 & NR1H2 regulate gene expression linked to cholesterol transport and efflux / positive regulation of protein metabolic process / VLDLR internalisation and degradation / hormone-mediated signaling pathway / cholesterol homeostasis / negative regulation of proteolysis / RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / SUMOylation of intracellular receptors / mRNA transcription by RNA polymerase II / PPARA activates gene expression / chromatin DNA binding / positive regulation of miRNA transcription / Nuclear Receptor transcription pathway / RNA polymerase II transcription regulator complex / nuclear receptor activity / sequence-specific double-stranded DNA binding / ATPase binding / DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific / cell differentiation / DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / negative regulation of DNA-templated transcription / chromatin / nucleolus / positive regulation of DNA-templated transcription / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / DNA binding / zinc ion binding / nucleoplasm / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Liver X receptor / Retinoid X receptor/HNF4 / : / : / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / Nuclear hormone receptor / Nuclear hormones receptors DNA-binding region signature. / Zinc finger, nuclear hormone receptor-type / Zinc finger, C4 type (two domains) ...Liver X receptor / Retinoid X receptor/HNF4 / : / : / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / Nuclear hormone receptor / Nuclear hormones receptors DNA-binding region signature. / Zinc finger, nuclear hormone receptor-type / Zinc finger, C4 type (two domains) / Nuclear hormone receptors DNA-binding domain profile. / c4 zinc finger in nuclear hormone receptors / Nuclear hormone receptor, ligand-binding domain / Nuclear hormone receptor-like domain superfamily / Ligand-binding domain of nuclear hormone receptor / Nuclear receptor (NR) ligand-binding (LBD) domain profile. / Ligand binding domain of hormone receptors / Zinc finger, NHR/GATA-type / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-6Y8 / Retinoic acid receptor RXR-beta / Oxysterols receptor LXR-beta
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Chen, G. / McKeever, B.M.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2016
タイトル: Brain penetrant liver X receptor (LXR) modulators based on a 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole core.
著者: Tice, C.M. / Noto, P.B. / Fan, K.Y. / Zhao, W. / Lotesta, S.D. / Dong, C. / Marcus, A.P. / Zheng, Y.J. / Chen, G. / Wu, Z. / Van Orden, R. / Zhou, J. / Bukhtiyarov, Y. / Zhao, Y. / Lipinski, ...著者: Tice, C.M. / Noto, P.B. / Fan, K.Y. / Zhao, W. / Lotesta, S.D. / Dong, C. / Marcus, A.P. / Zheng, Y.J. / Chen, G. / Wu, Z. / Van Orden, R. / Zhou, J. / Bukhtiyarov, Y. / Zhao, Y. / Lipinski, K. / Howard, L. / Guo, J. / Kandpal, G. / Meng, S. / Hardy, A. / Krosky, P. / Gregg, R.E. / Leftheris, K. / McKeever, B.M. / Singh, S.B. / Lala, D. / McGeehan, G.M. / Zhuang, L. / Claremon, D.A.
履歴
登録2016年7月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02016年9月21日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年10月19日Group: Database references
改定 1.22017年8月9日Group: Database references / Derived calculations / カテゴリ: citation / pdbx_struct_oper_list
Item: _citation.journal_id_CSD / _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation
改定 1.32017年11月1日Group: Author supporting evidence / カテゴリ: pdbx_struct_assembly_auth_evidence
改定 1.42023年10月4日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ncs_dom_lim
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_seq_id / _struct_ncs_dom_lim.end_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Oxysterols receptor LXR-beta
B: Retinoic acid receptor RXR-beta
E: Oxysterols receptor LXR-beta
F: Retinoic acid receptor RXR-beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)122,2826
ポリマ－121,4194
非ポリマー8632
水724
1
A: Oxysterols receptor LXR-beta
B: Retinoic acid receptor RXR-beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)61,1413
ポリマ－60,7092
非ポリマー4311
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1810 Å2
ΔGint-9 kcal/mol
Surface area21660 Å2
手法PISA
2
E: Oxysterols receptor LXR-beta
F: Retinoic acid receptor RXR-beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)61,1413
ポリマ－60,7092
非ポリマー4311
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1790 Å2
ΔGint-10 kcal/mol
Surface area21460 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)69.920, 100.930, 145.900
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11A
21E
12B
22F

NCSドメイン領域:

Component-ID: _ / Refine code: _

Dom-IDEns-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11VALVALASPASPAA218 - 47725 - 284
21VALVALASPASPEC218 - 47725 - 284
12GLUGLUGLNGLNBB297 - 5436 - 252
22GLUGLUGLNGLNFD297 - 5436 - 252

NCSアンサンブル:
ID
1
2
詳細Dimer confirmed by size exclusion chromatography

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要素

#1: タンパク質 Oxysterols receptor LXR-beta / Liver X receptor beta / Nuclear receptor NER / Nuclear receptor subfamily 1 group H member 2 / ...Liver X receptor beta / Nuclear receptor NER / Nuclear receptor subfamily 1 group H member 2 / Ubiquitously-expressed nuclear receptor


分子量: 32457.008 Da / 分子数: 2 / 変異: G213H, E214M, Q259A, R261G, D262S, R264S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NR1H2, LXRB, NER, UNR / プラスミド: pCOLADuet-1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: P55055
#2: タンパク質 Retinoic acid receptor RXR-beta / Nuclear receptor subfamily 2 group B member 2 / Retinoid X receptor beta


分子量: 28252.461 Da / 分子数: 2 / 変異: G293M / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RXRB, NR2B2 / プラスミド: pCOLADuet-1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: P28702
#3: 化合物 ChemComp-6Y8 / (6~{R})-5-(5-fluoranyl-2-methoxy-pyrimidin-4-yl)-2-(3-methylsulfonylphenyl)-6-propan-2-yl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole


分子量: 431.484 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H22FN5O3S
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.12 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.98 % / 解説: Rods 50 to 100um long
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8
詳細: 1uL of scLXRbeta-LBD/scRXRbeta-LBD @ 10 mg protein/ml in 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT containing 1mM ligand and less than 2%(v/v) DMSO was mixed with 1uL of reservoir solution ...詳細: 1uL of scLXRbeta-LBD/scRXRbeta-LBD @ 10 mg protein/ml in 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT containing 1mM ligand and less than 2%(v/v) DMSO was mixed with 1uL of reservoir solution (0.2M LiCl, 16-20%(w/v) PEG3350, 7-10%(v/v) ethylene glycol, 0.01M Strontium chloride) on a circular, silanized glass cover slide and inverted and sealed with silicon grease over a well of 200uL of reservoir solution. Crystallization plates were incubated at 23 deg C for 2-5 days before rods would appear measuring 50 to 100um long.
PH範囲: 7.5 - 8.5

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Ambient temp details: CryoJet - Nitrogen gas
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: NSLS / ビームライン: X29A / 波長: 1.075 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2012年2月18日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.075 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.8→43.81 Å / Num. obs: 24770 / % possible obs: 99.82 % / Observed criterion σ(F): 0 / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 7.6 % / Biso Wilson estimate: 56.6 Å2 / Net I/σ(I): 19.4
反射 シェル解像度: 2.8→2.872 Å / 冗長度: 7.8 % / Mean I/σ(I) obs: 2.47 / % possible all: 99.57

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0071精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5I4V

5i4v


解像度: 2.8→43.81 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.944 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.903 / SU B: 16.09 / SU ML: 0.312 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R Free: 0.398 / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2528 1290 5 %RANDOM
Rwork0.19865 ---
obs0.20134 24770 99.82 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 56.58 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.07 Å2-0 Å20 Å2
2--0.04 Å2-0 Å2
3---0.03 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 2.8→43.81 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7501 0 60 4 7565
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0110.0197692
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0030.027631
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.5121.98610391
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.961317498
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.6265917
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg39.07323.593359
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg17.558151414
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg19.611566
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0720.21187
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.0218484
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0030.021764
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it3.6745.363707
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other3.6755.3593706
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it5.7588.0164611
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other5.7578.0174612
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it4.4035.8993985
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other4.4035.8983986
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other7.1218.6435781
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined9.37742.1688743
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other9.37642.1688744
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
Refine LS restraints NCS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / タイプ: interatomic distance / Rms dev position: 0.1 Å / Weight position: 0.05

Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数
11A15241
12E15241
21B13372
22F13372
LS精密化 シェル解像度: 2.8→2.872 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.396 91 -
Rwork0.297 1756 -
obs--99.57 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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