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- PDB-4yne: (R)-2-Phenylpyrrolidine Substitute Imidazopyridazines: a New Clas... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4yne
タイトル(R)-2-Phenylpyrrolidine Substitute Imidazopyridazines: a New Class of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors
要素High affinity nerve growth factor receptor
キーワードTransferase/Transferase inhibitor / Kinase / TRK / Inhibitor / Oncology / Transferase-Transferase inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


neurotrophin p75 receptor binding / behavioral response to formalin induced pain / olfactory nerve development / response to hydrostatic pressure / TRKA activation by NGF / PLC-gamma1 signalling / Signalling to STAT3 / programmed cell death involved in cell development / neurotrophin receptor activity / mechanoreceptor differentiation ...neurotrophin p75 receptor binding / behavioral response to formalin induced pain / olfactory nerve development / response to hydrostatic pressure / TRKA activation by NGF / PLC-gamma1 signalling / Signalling to STAT3 / programmed cell death involved in cell development / neurotrophin receptor activity / mechanoreceptor differentiation / nerve growth factor receptor activity / neurotrophin binding / GPI-linked ephrin receptor activity / axonogenesis involved in innervation / nerve growth factor signaling pathway / nerve growth factor binding / Sertoli cell development / Retrograde neurotrophin signalling / sympathetic nervous system development / NGF-independant TRKA activation / Signalling to p38 via RIT and RIN / ARMS-mediated activation / positive regulation of programmed cell death / positive regulation of Ras protein signal transduction / positive regulation of synapse assembly / PI3K/AKT activation / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / Frs2-mediated activation / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / response to electrical stimulus / positive regulation of GTPase activity / Signalling to RAS / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / neuron development / response to axon injury / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / axon guidance / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / peptidyl-tyrosine phosphorylation / B cell differentiation / response to nutrient levels / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / receptor protein-tyrosine kinase / positive regulation of neuron projection development / circadian rhythm / cellular response to nerve growth factor stimulus / cellular response to nicotine / kinase binding / recycling endosome membrane / positive regulation of angiogenesis / neuron projection development / late endosome membrane / late endosome / protein autophosphorylation / neuron apoptotic process / protein tyrosine kinase activity / early endosome membrane / spermatogenesis / negative regulation of neuron apoptotic process / learning or memory / early endosome / endosome membrane / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / protein phosphorylation / receptor complex / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / response to xenobiotic stimulus / axon / negative regulation of cell population proliferation / neuronal cell body / dendrite / negative regulation of apoptotic process / cell surface / protein homodimerization activity / protein-containing complex / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
High affinity nerve growth factor receptor NTRK1 / Tyrosine kinase receptor A, transmembrane domain / Tyrosine kinase receptor A trans-membrane domain / Growth factor receptor NTRK / Growth factor receptor NTRK, leucine rich repeat C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal motif / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. ...High affinity nerve growth factor receptor NTRK1 / Tyrosine kinase receptor A, transmembrane domain / Tyrosine kinase receptor A trans-membrane domain / Growth factor receptor NTRK / Growth factor receptor NTRK, leucine rich repeat C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal motif / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. / Leucine rich repeat / : / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-4EK / High affinity nerve growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.0229 Å
データ登録者Kreusch, A. / Rucker, P. / Molteni, V. / Loren, J.
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2015
タイトル: (R)-2-Phenylpyrrolidine Substituted Imidazopyridazines: A New Class of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors.
著者: Choi, H.S. / Rucker, P.V. / Wang, Z. / Fan, Y. / Albaugh, P. / Chopiuk, G. / Gessier, F. / Sun, F. / Adrian, F. / Liu, G. / Hood, T. / Li, N. / Jia, Y. / Che, J. / McCormack, S. / Li, A. / ...著者: Choi, H.S. / Rucker, P.V. / Wang, Z. / Fan, Y. / Albaugh, P. / Chopiuk, G. / Gessier, F. / Sun, F. / Adrian, F. / Liu, G. / Hood, T. / Li, N. / Jia, Y. / Che, J. / McCormack, S. / Li, A. / Li, J. / Steffy, A. / Culazzo, A. / Tompkins, C. / Phung, V. / Kreusch, A. / Lu, M. / Hu, B. / Chaudhary, A. / Prashad, M. / Tuntland, T. / Liu, B. / Harris, J. / Seidel, H.M. / Loren, J. / Molteni, V.
履歴
登録2015年3月9日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02015年6月3日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年9月27日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description / Source and taxonomy
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / entity_src_gen / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_oper_list
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _entity_src_gen.pdbx_alt_source_flag / _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: High affinity nerve growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)35,1938
ポリマ－34,2621
非ポリマー9327
水1,40578
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)105.747, 105.747, 204.684
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number155
Space group name H-MH32

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要素

#1: タンパク質 High affinity nerve growth factor receptor / Neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 / TRK1-transforming tyrosine kinase protein / ...Neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 / TRK1-transforming tyrosine kinase protein / Tropomyosin-related kinase A / Tyrosine kinase receptor / Tyrosine kinase receptor A / Trk-A / gp140trk / p140-TrkA


分子量: 34261.613 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NTRK1, MTC, TRK, TRKA / プラスミド: pFastBac1-HM / 細胞株 (発現宿主): SF9
発現宿主: SPODOPTERA FRUGIPERDA (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P04629, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-4EK / 6-[(2R)-2-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-3-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine


分子量: 359.400 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H18FN5
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 78 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.23 Å3/Da / 溶媒含有率: 62 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 5 / 詳細: 0.8M (NH4)2SO4, 0.1M Citrate pH 5.0

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.9765 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2012年4月28日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9765 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.02→34.13 Å / Num. obs: 29032 / % possible obs: 99.81 % / 冗長度: 5.6 % / Biso Wilson estimate: 45.64 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.035 / Net I/σ(I): 12.3
反射 シェル解像度: 2.02→2.05 Å / 冗長度: 5.1 % / Rmerge(I) obs: 0.575 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(phenix.refine: 1.9_1692)精密化
DENZOデータ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 3V5Q

3v5q


解像度: 2.0229→34.129 Å / SU ML: 0.2 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 23.15 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2163 1474 5.08 %Random Selection
Rwork0.1829 ---
obs0.1846 28997 99.69 %-
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 56.66 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.0229→34.129 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2190 0 58 78 2326
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0082314
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.0573141
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d13.982816
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.05335
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.005399
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.0229-2.08820.28741350.25622475X-RAY DIFFRACTION99
2.0882-2.16280.24811260.23052457X-RAY DIFFRACTION100
2.1628-2.24930.25321430.2152491X-RAY DIFFRACTION100
2.2493-2.35170.23041380.20892477X-RAY DIFFRACTION100
2.3517-2.47570.28331280.19822483X-RAY DIFFRACTION100
2.4757-2.63070.21561490.19312443X-RAY DIFFRACTION100
2.6307-2.83370.26051260.20132519X-RAY DIFFRACTION100
2.8337-3.11870.23791390.19342512X-RAY DIFFRACTION100
3.1187-3.56960.21841480.19012501X-RAY DIFFRACTION100
3.5696-4.49570.16231260.15862548X-RAY DIFFRACTION100
4.4957-34.10.22041160.17342617X-RAY DIFFRACTION99
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -25.6387 Å / Origin y: -42.9463 Å / Origin z: -19.4055 Å
111213212223313233
T0.3802 Å20.0466 Å20.0393 Å2-0.292 Å2-0.0233 Å2--0.2725 Å2
L4.2519 °20.7625 °20.8591 °2-1.9296 °20.1315 °2--4.099 °2
S-0.209 Å °-0.0792 Å °0.0846 Å °-0.1791 Å °-0.0313 Å °0.0772 Å °-0.3414 Å °0.1636 Å °0.1902 Å °
精密化 TLSグループSelection details: all

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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