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- PDB-4qvx: Discovery of a Potent and Selective BCL-XL Inhibitor That Demonst... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4qvx
タイトルDiscovery of a Potent and Selective BCL-XL Inhibitor That Demonstrates Thrombocytopenia and Inhibits Tumor Growth in Vivo
要素Bcl-2-like protein 1
キーワードAPOPTOSIS/INHIBITOR / 8 alpha helices / Anti-apoptotic / Pro-apoptotic / APOPTOSIS-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


apoptotic process in bone marrow cell / The NLRP1 inflammasome / dendritic cell apoptotic process / dendritic cell proliferation / SARS-CoV-1-mediated effects on programmed cell death / positive regulation of mononuclear cell proliferation / BH3-only proteins associate with and inactivate anti-apoptotic BCL-2 members / negative regulation of dendritic cell apoptotic process / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage / negative regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway ...apoptotic process in bone marrow cell / The NLRP1 inflammasome / dendritic cell apoptotic process / dendritic cell proliferation / SARS-CoV-1-mediated effects on programmed cell death / positive regulation of mononuclear cell proliferation / BH3-only proteins associate with and inactivate anti-apoptotic BCL-2 members / negative regulation of dendritic cell apoptotic process / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage / negative regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway / negative regulation of execution phase of apoptosis / regulation of mitochondrial membrane permeability / fertilization / regulation of growth / Bcl-2 family protein complex / NFE2L2 regulating tumorigenic genes / response to cycloheximide / STAT5 activation downstream of FLT3 ITD mutants / hepatocyte apoptotic process / cellular response to alkaloid / negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / germ cell development / apoptotic mitochondrial changes / BH3 domain binding / negative regulation of anoikis / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / ectopic germ cell programmed cell death / negative regulation of protein localization to plasma membrane / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / negative regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / ovarian follicle development / response to cytokine / extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / negative regulation of autophagy / release of cytochrome c from mitochondria / epithelial cell proliferation / regulation of cytokinesis / regulation of mitochondrial membrane potential / cellular response to amino acid stimulus / cellular response to gamma radiation / male gonad development / endocytosis / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage / RAS processing / synaptic vesicle membrane / channel activity / neuron apoptotic process / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / spermatogenesis / nuclear membrane / defense response to virus / in utero embryonic development / negative regulation of neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / mitochondrial inner membrane / positive regulation of apoptotic process / mitochondrial matrix / centrosome / protein kinase binding / negative regulation of apoptotic process / endoplasmic reticulum / mitochondrion / identical protein binding / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Apoptosis regulator, Bcl-X / Apoptosis regulator, Bcl-2/ BclX / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH4 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH4 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2 protein, BH4 / Bcl-2 homology region 4 / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH4 motif profile. / BH4 Bcl-2 homology region 4 / Blc2-like / Apoptosis Regulator Bcl-x ...Apoptosis regulator, Bcl-X / Apoptosis regulator, Bcl-2/ BclX / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH4 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH4 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2 protein, BH4 / Bcl-2 homology region 4 / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH4 motif profile. / BH4 Bcl-2 homology region 4 / Blc2-like / Apoptosis Regulator Bcl-x / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH3 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH3 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH1 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH1 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH2 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH2 motif signature. / Bcl-2 family / BCL (B-Cell lymphoma); contains BH1, BH2 regions / Bcl2-like / Bcl-2, Bcl-2 homology region 1-3 / Apoptosis regulator proteins, Bcl-2 family / BCL2-like apoptosis inhibitors family profile. / Bcl-2-like superfamily / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-3CQ / Bcl-2-like protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.1 Å
データ登録者Park, C.H.
引用ジャーナル: ACS MED.CHEM.LETT. / 年: 2014
タイトル: Discovery of a Potent and Selective BCL-XL Inhibitor with in Vivo Activity.
著者: Tao, Z.F. / Hasvold, L. / Wang, L. / Wang, X. / Petros, A.M. / Park, C.H. / Boghaert, E.R. / Catron, N.D. / Chen, J. / Colman, P.M. / Czabotar, P.E. / Deshayes, K. / Fairbrother, W.J. / ...著者: Tao, Z.F. / Hasvold, L. / Wang, L. / Wang, X. / Petros, A.M. / Park, C.H. / Boghaert, E.R. / Catron, N.D. / Chen, J. / Colman, P.M. / Czabotar, P.E. / Deshayes, K. / Fairbrother, W.J. / Flygare, J.A. / Hymowitz, S.G. / Jin, S. / Judge, R.A. / Koehler, M.F. / Kovar, P.J. / Lessene, G. / Mitten, M.J. / Ndubaku, C.O. / Nimmer, P. / Purkey, H.E. / Oleksijew, A. / Phillips, D.C. / Sleebs, B.E. / Smith, B.J. / Smith, M.L. / Tahir, S.K. / Watson, K.G. / Xiao, Y. / Xue, J. / Zhang, H. / Zobel, K. / Rosenberg, S.H. / Tse, C. / Leverson, J.D. / Elmore, S.W. / Souers, A.J.
履歴
登録2014年7月16日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02015年7月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12017年7月26日Group: Refinement description / Source and taxonomy / カテゴリ: entity_src_gen / software
改定 1.22024年2月28日Group: Data collection / Database references / Derived calculations
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / struct_ref_seq_dif / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Bcl-2-like protein 1
B: Bcl-2-like protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,7194
ポリマ－37,3802
非ポリマー1,3402
水2,756153
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
A: Bcl-2-like protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)19,3602
ポリマ－18,6901
非ポリマー6701
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
3
B: Bcl-2-like protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)19,3602
ポリマ－18,6901
非ポリマー6701
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)73.107, 90.955, 83.736
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number20
Space group name H-MC2221

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要素

#1: タンパク質 Bcl-2-like protein 1 / Bcl2-L-1 / Apoptosis regulator Bcl-X


分子量: 18689.816 Da / 分子数: 2 / 断片: SEE REMARK 999 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BCL2L1, BCL2L, BCLX / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q07817
#2: 化合物 ChemComp-3CQ / 2-[8-(1,3-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(3-{4-[3-(dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-2-fluorophenoxy}propyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid


分子量: 669.788 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C35H32FN5O4S2
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 153 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
配列の詳細PROTEIN CONSTRUCT COMPRISES UNP RESIDUES 1-23 AND 83-209 CONNECTED BY AN ASGGGGGGG LINKER.

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 1.86 Å3/Da / 溶媒含有率: 33.94 %
結晶化温度: 290 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8
詳細: 10.73 uM compound in DMSO + 2.14 uM protein in 25 mM Tris, 0.1 M sodium chloride, 10% v/v glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0 incubated overnight at 277K then concentrated to 12 mg/mL, 1:1 protein ...詳細: 10.73 uM compound in DMSO + 2.14 uM protein in 25 mM Tris, 0.1 M sodium chloride, 10% v/v glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0 incubated overnight at 277K then concentrated to 12 mg/mL, 1:1 protein solution:reservoir solution (3 M sodium chloride, 0.1 M citric acid, pH 3.5) used in drop, VAPOR DIFFUSION, SITTING DROP, temperature 290K

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 210 / 検出器: CCD / 日付: 2010年12月16日
放射モノクロメーター: Si(111) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.1→56.98 Å / Num. all: 16611 / Num. obs: 16571 / % possible obs: 99.76 % / Observed criterion σ(F): 1 / Observed criterion σ(I): 1 / Biso Wilson estimate: 31.257 Å2
反射 シェル解像度: 2.1→2.23 Å / % possible all: 99.76

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
ADSCQuantumデータ収集
MOLREP位相決定
BUSTER-TNT2.5.1精密化
PROCESSデータ削減
PROCESSデータスケーリング
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.1→56.98 Å / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1 / 立体化学のターゲット値: Engh & Huber
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.257 837 5.05 %RANDOM
Rwork0.1911 ---
obs0.1942 16571 99.76 %-
all-16611 --
原子変位パラメータBiso mean: 33.38 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-4.75142448 Å20 Å20 Å2
2---1.53655263 Å20 Å2
3----3.21487185 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.1→56.98 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2186 0 94 153 2433
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONo_angle_deg0.837
X-RAY DIFFRACTIONo_bond_d0.005
X-RAY DIFFRACTIONo_dihedral_angle_d20.107
LS精密化 シェル解像度: 2.1→2.23 Å / Total num. of bins used: 9
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2529 120 4.58 %
Rwork0.2036 2499 -
all0.206 2619 -
obs--99.76 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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