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万見
- PDB-4cfx: Structure-based design of C8-substituted O6-cyclohexylmethoxyguan... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4cfx
タイトルStructure-based design of C8-substituted O6-cyclohexylmethoxyguanine CDK1 and 2 inhibitors.
要素
  • CYCLIN-A2
  • CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2
キーワードCELL CYCLE / STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN / CONFORMATIONAL RESTRAINT / REVERSED BINDING MODE
機能・相同性
機能・相同性情報


Phosphorylation of proteins involved in the G2/M transition by Cyclin A:Cdc2 complexes / cyclin A2-CDK1 complex / cell cycle G1/S phase transition / cellular response to luteinizing hormone stimulus / mitotic cell cycle phase transition / cellular response to leptin stimulus / Transcription of E2F targets under negative control by p107 (RBL1) and p130 (RBL2) in complex with HDAC1 / male pronucleus / female pronucleus / cellular response to cocaine ...Phosphorylation of proteins involved in the G2/M transition by Cyclin A:Cdc2 complexes / cyclin A2-CDK1 complex / cell cycle G1/S phase transition / cellular response to luteinizing hormone stimulus / mitotic cell cycle phase transition / cellular response to leptin stimulus / Transcription of E2F targets under negative control by p107 (RBL1) and p130 (RBL2) in complex with HDAC1 / male pronucleus / female pronucleus / cellular response to cocaine / response to glucagon / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity / positive regulation of DNA biosynthetic process / cellular response to insulin-like growth factor stimulus / cyclin A1-CDK2 complex / cyclin E2-CDK2 complex / cyclin E1-CDK2 complex / cochlea development / cyclin A2-CDK2 complex / positive regulation of DNA-templated DNA replication initiation / G2 Phase / cyclin-dependent protein kinase activity / Y chromosome / Phosphorylation of proteins involved in G1/S transition by active Cyclin E:Cdk2 complexes / positive regulation of heterochromatin formation / p53-Dependent G1 DNA Damage Response / X chromosome / PTK6 Regulates Cell Cycle / regulation of anaphase-promoting complex-dependent catabolic process / cellular response to platelet-derived growth factor stimulus / regulation of DNA replication / Defective binding of RB1 mutants to E2F1,(E2F2, E2F3) / centriole replication / Regulation of APC/C activators between G1/S and early anaphase / telomere maintenance in response to DNA damage / centrosome duplication / G0 and Early G1 / Telomere Extension By Telomerase / cellular response to nitric oxide / Activation of the pre-replicative complex / animal organ regeneration / cyclin-dependent kinase / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in G1 Cell Cycle Arrest / Regulation of MITF-M-dependent genes involved in cell cycle and proliferation / Activation of ATR in response to replication stress / Cyclin E associated events during G1/S transition / Cajal body / Cyclin A/B1/B2 associated events during G2/M transition / cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex / mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling / Cyclin A:Cdk2-associated events at S phase entry / condensed chromosome / regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / regulation of mitotic cell cycle / post-translational protein modification / cyclin binding / positive regulation of DNA replication / male germ cell nucleus / meiotic cell cycle / cellular response to estradiol stimulus / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / potassium ion transport / DNA Damage/Telomere Stress Induced Senescence / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / Meiotic recombination / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Orc1 removal from chromatin / Transcriptional regulation of granulopoiesis / G1/S transition of mitotic cell cycle / Cyclin D associated events in G1 / G2/M transition of mitotic cell cycle / cellular senescence / positive regulation of fibroblast proliferation / Regulation of TP53 Degradation / nuclear envelope / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / Processing of DNA double-strand break ends / cellular response to hypoxia / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / peptidyl-serine phosphorylation / regulation of gene expression / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / transcription regulator complex / Ras protein signal transduction / DNA replication / chromosome, telomeric region / Ub-specific processing proteases / endosome / chromatin remodeling / protein phosphorylation / protein domain specific binding / cell division / protein serine kinase activity / DNA repair / protein serine/threonine kinase activity / centrosome / DNA-templated transcription / positive regulation of cell population proliferation / protein kinase binding
類似検索 - 分子機能
Cyclin-A, N-terminal APC/C binding region / Cyclin-A N-terminal APC/C binding region / : / Cyclin, C-terminal domain / : / Cyclins signature. / Cyclin / Cyclin, C-terminal domain / Cyclin_C / Cyclin-like ...Cyclin-A, N-terminal APC/C binding region / Cyclin-A N-terminal APC/C binding region / : / Cyclin, C-terminal domain / : / Cyclins signature. / Cyclin / Cyclin, C-terminal domain / Cyclin_C / Cyclin-like / Cyclin A; domain 1 / Cyclin, N-terminal / Cyclin, N-terminal domain / Cyclin-like / domain present in cyclins, TFIIB and Retinoblastoma / Cyclin-like superfamily / : / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-G6T / Cyclin-A2 / Cyclin-dependent kinase 2
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.5 Å
データ登録者Carbain, B. / Paterson, D.J. / Anscombe, E. / Campbell, A. / Cano, C. / Echalier, A. / Endicott, J. / Golding, B.T. / Haggerty, K. / Hardcastle, I.R. ...Carbain, B. / Paterson, D.J. / Anscombe, E. / Campbell, A. / Cano, C. / Echalier, A. / Endicott, J. / Golding, B.T. / Haggerty, K. / Hardcastle, I.R. / Jewsbury, P. / Newell, D.R. / Noble, M.E.M. / Roche, C. / Wang, L.Z. / Griffin, R.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2014
タイトル: 8-Substituted O6-Cyclohexylmethylguanine Cdk2 Inhibitors; Using Structure-Based Inhibitor Design to Optimise an Alternative Binding Mode.
著者: Carbain, B. / Paterson, D.J. / Anscombe, E. / Campbell-Dexter, A. / Cano, C. / Echalier, A. / Endicott, J. / Golding, B.T. / Haggerty, K. / Hardcastle, I.R. / Jewsbury, P.J. / Newell, D.R. / ...著者: Carbain, B. / Paterson, D.J. / Anscombe, E. / Campbell-Dexter, A. / Cano, C. / Echalier, A. / Endicott, J. / Golding, B.T. / Haggerty, K. / Hardcastle, I.R. / Jewsbury, P.J. / Newell, D.R. / Noble, M. / Roche, C. / Wang, L. / Griffin, R.J.
履歴
登録2013年11月19日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02014年12月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年12月20日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _struct_conn.pdbx_leaving_atom_flag / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2
B: CYCLIN-A2
C: CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2
D: CYCLIN-A2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)129,4766
ポリマ－128,6714
非ポリマー8052
水1,58588
1
C: CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2
D: CYCLIN-A2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)64,7383
ポリマ－64,3352
非ポリマー4021
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area4300 Å2
ΔGint-15.1 kcal/mol
Surface area24400 Å2
手法PISA
2
A: CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2
B: CYCLIN-A2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)64,7383
ポリマ－64,3352
非ポリマー4021
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area3860 Å2
ΔGint-13.5 kcal/mol
Surface area24210 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)74.660, 136.560, 149.030
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 / CELL DIVISION PROTEIN KINASE 2 / P33 PROTEIN KINASE


分子量: 34467.926 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 詳細: PHOSPHORYLATED ON RESIDUE T160 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI B (大腸菌) / 株 (発現宿主): B834
参照: UniProt: P24941, cyclin-dependent kinase, [RNA-polymerase]-subunit kinase
#2: タンパク質 CYCLIN-A2 / CYCLIN-A


分子量: 29867.512 Da / 分子数: 2 / Fragment: CDK-ACTIVATING FRAGMENT, RESIDUES 173-432 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI B (大腸菌) / 株 (発現宿主): B834 / 参照: UniProt: P20248
#3: 化合物 ChemComp-G6T / 3-[2-amino-6-(cyclohexylmethoxy)-7H-purin-8-yl]benzenesulfonamide


分子量: 402.471 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H22N6O3S
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 88 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
配列の詳細N-TERMINAL 3C PROTEASE SITE

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.95 Å3/Da / 溶媒含有率: 58.34 % / 解説: NONE
結晶化詳細: 50 MM AMMONIUM ACETATE, 10% PEG-3350, 15 MM NACL, 100 MM HEPES, PH = 7.4, 10% DMSO

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / タイプ: DIAMOND / 波長: 0.8726
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.8726 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.95→50.35 Å / Num. obs: 11358 / % possible obs: 98.6 % / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 2.68 % / Rmerge(I) obs: 0.11

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0049精密化
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 1H1S

1h1s


解像度: 3.5→50.34 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.899 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.831 / SU B: 79.454 / SU ML: 0.567 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R Free: 0.687 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS.
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.26929 976 5 %RANDOM
Rwork0.20418 ---
obs0.2075 18483 97.95 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 51.289 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.01 Å20 Å20 Å2
2--0.68 Å20 Å2
3----0.68 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3.5→50.34 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数9014 0 56 88 9158
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0110.0199524
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.029220
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.5531.98412980
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg2.4313.00221294
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.85351169
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg41.33424.01404
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg20.382151671
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg17.7221546
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0930.21461
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0070.02110619
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0030.022137
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.191.2424610
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other0.1891.2424609
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it0.3331.8625801
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it0.4651.3924914
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 3.5→3.591 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.239 73 -
Rwork0.222 1351 -
obs--98.75 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.0053-0.6303-1.16911.22980.58182.53630.0114-0.26050.06440.2380.0778-0.1948-0.14490.2372-0.08920.086-0.0126-0.0390.52830.0210.0335-6.417-26.72310.361
21.70660.3802-0.14492.6090.32013.4343-0.08660.06610.0208-0.07260.07220.0861-0.29880.06390.01430.10740.00880.00720.48350.00320.0043-21.6760.131-2.662
33.8662-0.167-1.71651.80930.20061.71630.0706-0.10720.2394-0.0336-0.12240.2901-0.2188-0.14160.05180.40570.0422-0.02560.678-0.14980.2047-47.53512.56533.615
43.42190.11560.58842.5530.07711.84470.1089-0.1734-0.34820.0624-0.16440.57290.28-0.56370.05560.4298-0.18550.06990.7736-0.10630.2041-44.677-20.87534.939
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A0 - 298
2X-RAY DIFFRACTION2B173 - 432
3X-RAY DIFFRACTION3C0 - 298
4X-RAY DIFFRACTION4D173 - 432

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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