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- PDB-3bmy: Discovery of Benzisoxazoles as Potent Inhibitors of Chaperone Hsp90 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 3bmy
タイトルDiscovery of Benzisoxazoles as Potent Inhibitors of Chaperone Hsp90
要素Heat shock protein HSP 90-alpha
キーワードCHAPERONE / ATP binding domain / Alternative splicing / ATP-binding / Cytoplasm / Nucleotide-binding / Phosphoprotein / Stress response
機能・相同性
機能・相同性情報


sulfonylurea receptor binding / sperm mitochondrial sheath / dATP binding / CTP binding / positive regulation of protein polymerization / vRNP Assembly / Scavenging by Class F Receptors / UTP binding / sperm plasma membrane / chaperone-mediated autophagy ...sulfonylurea receptor binding / sperm mitochondrial sheath / dATP binding / CTP binding / positive regulation of protein polymerization / vRNP Assembly / Scavenging by Class F Receptors / UTP binding / sperm plasma membrane / chaperone-mediated autophagy / Rho GDP-dissociation inhibitor binding / Respiratory syncytial virus genome replication / telomerase holoenzyme complex assembly / mitochondrial transport / Uptake and function of diphtheria toxin / Drug-mediated inhibition of ERBB2 signaling / Resistance of ERBB2 KD mutants to trastuzumab / Resistance of ERBB2 KD mutants to sapitinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to tesevatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to neratinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to osimertinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to afatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to AEE788 / Resistance of ERBB2 KD mutants to lapatinib / Drug resistance in ERBB2 TMD/JMD mutants / protein insertion into mitochondrial outer membrane / TPR domain binding / dendritic growth cone / Assembly and release of respiratory syncytial virus (RSV) virions / non-chaperonin molecular chaperone ATPase / PIWI-interacting RNA (piRNA) biogenesis / Sema3A PAK dependent Axon repulsion / protein unfolding / regulation of protein ubiquitination / positive regulation of cell size / HSF1-dependent transactivation / response to unfolded protein / enzyme-substrate adaptor activity / HSF1 activation / skeletal muscle contraction / regulation of protein-containing complex assembly / telomere maintenance via telomerase / Attenuation phase / chaperone-mediated protein complex assembly / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / neurofibrillary tangle assembly / axonal growth cone / RHOBTB2 GTPase cycle / positive regulation of lamellipodium assembly / eNOS activation / nitric oxide metabolic process / Tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis, recycling, salvage and regulation / DNA polymerase binding / positive regulation of defense response to virus by host / response to salt stress / Signaling by ERBB2 / cardiac muscle cell apoptotic process / positive regulation of telomere maintenance via telomerase / endocytic vesicle lumen / positive regulation of cardiac muscle contraction / Loss of Nlp from mitotic centrosomes / Loss of proteins required for interphase microtubule organization from the centrosome / Recruitment of mitotic centrosome proteins and complexes / activation of innate immune response / nitric-oxide synthase regulator activity / Recruitment of NuMA to mitotic centrosomes / lysosomal lumen / Anchoring of the basal body to the plasma membrane / positive regulation of interferon-beta production / protein tyrosine kinase binding / ESR-mediated signaling / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / response to cold / HSP90 chaperone cycle for steroid hormone receptors (SHR) in the presence of ligand / AURKA Activation by TPX2 / VEGFR2 mediated vascular permeability / brush border membrane / response to cocaine / ATP-dependent protein folding chaperone / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / DDX58/IFIH1-mediated induction of interferon-alpha/beta / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / cellular response to virus / Regulation of necroptotic cell death / tau protein binding / positive regulation of protein import into nucleus / VEGFA-VEGFR2 Pathway / response to estrogen / histone deacetylase binding / Downregulation of ERBB2 signaling / Chaperone Mediated Autophagy / neuron migration / positive regulation of protein catabolic process / Aggrephagy / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / MHC class II protein complex binding / disordered domain specific binding
類似検索 - 分子機能
Heat shock protein Hsp90, conserved site / Heat shock hsp90 proteins family signature. / HSP90, C-terminal domain / Heat shock protein Hsp90, N-terminal / Heat shock protein Hsp90 family / Hsp90 protein / Histidine kinase-like ATPase, C-terminal domain / Heat Shock Protein 90 / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase / Histidine kinase/HSP90-like ATPase ...Heat shock protein Hsp90, conserved site / Heat shock hsp90 proteins family signature. / HSP90, C-terminal domain / Heat shock protein Hsp90, N-terminal / Heat shock protein Hsp90 family / Hsp90 protein / Histidine kinase-like ATPase, C-terminal domain / Heat Shock Protein 90 / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase / Histidine kinase/HSP90-like ATPase / Histidine kinase-, DNA gyrase B-, and HSP90-like ATPase / Histidine kinase-like ATPases / Histidine kinase/HSP90-like ATPase superfamily / Ribosomal protein S5 domain 2-type fold / 2-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-CXZ / Heat shock protein HSP 90-alpha
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.6 Å
データ登録者Gopalsamy, A. / Shi, M. / Vogan, E.M. / Golas, J. / Jacob, J. / Johnson, J. / Lee, F. / Nilakantan, R. / Peterson, R. / Svenson, K. ...Gopalsamy, A. / Shi, M. / Vogan, E.M. / Golas, J. / Jacob, J. / Johnson, J. / Lee, F. / Nilakantan, R. / Peterson, R. / Svenson, K. / Tam, M.S. / Wen, Y. / Chopra, R. / Ellingboe, J. / Arndt, K. / Boschelli, F.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2008
タイトル: Discovery of benzisoxazoles as potent inhibitors of chaperone heat shock protein 90.
著者: Gopalsamy, A. / Shi, M. / Golas, J. / Vogan, E. / Jacob, J. / Johnson, M. / Lee, F. / Nilakantan, R. / Petersen, R. / Svenson, K. / Chopra, R. / Tam, M.S. / Wen, Y. / Ellingboe, J. / Arndt, K. / Boschelli, F.
履歴
登録2007年12月13日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02008年7月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12011年7月13日Group: Version format compliance
改定 1.22020年4月15日Group: Data collection / Database references / Source and taxonomy
カテゴリ: entity_src_gen / reflns ...entity_src_gen / reflns / reflns_shell / struct_ref_seq_dif
Item: _entity_src_gen.pdbx_gene_src_ncbi_taxonomy_id / _entity_src_gen.pdbx_host_org_ncbi_taxonomy_id ..._entity_src_gen.pdbx_gene_src_ncbi_taxonomy_id / _entity_src_gen.pdbx_host_org_ncbi_taxonomy_id / _reflns.pdbx_Rmerge_I_obs / _reflns_shell.number_unique_all / _reflns_shell.number_unique_obs / _struct_ref_seq_dif.details
改定 1.32024年2月21日Group: Data collection / Database references / Derived calculations
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id
Remark 40MOLPROBITY STRUCTURE VALIDATION PROGRAMS: MOLPROBITY (KING, REDUCE, AND PROBE) AUTHORS : I.W. ...MOLPROBITY STRUCTURE VALIDATION PROGRAMS: MOLPROBITY (KING, REDUCE, AND PROBE) AUTHORS : I.W.DAVIS,V.B.CHEN, : R.M.IMMORMINO,J.J.HEADD,W.B.ARENDALL,J.M.WORD REFERENCE : MOLPROBITY: ALL-ATOM CONTACTS AND STRUCTURE : VALIDATION FOR PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS : NUCLEIC ACIDS RESEARCH. 2007;35:W375-83.

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Heat shock protein HSP 90-alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)25,8022
ポリマ－25,4131
非ポリマー3901
水3,585199
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)48.721, 42.462, 54.333
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 102.22, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Heat shock protein HSP 90-alpha / HSP 86 / Renal carcinoma antigen NY-REN-38


分子量: 25412.568 Da / 分子数: 1 / 断片: N-terminal domain, UNP residues 10-236 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HSP90AA1, HSP90A, HSPC1, HSPCA / プラスミド: pET29A / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21DE3 / 参照: UniProt: P07900
#2: 化合物 ChemComp-CXZ / 4-chloro-6-{5-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-1,2-benzisoxazol-3-yl}benzene-1,3-diol / CAY-10607


分子量: 389.833 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H20ClN3O4
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 199 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.16 Å3/Da / 溶媒含有率: 43.09 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 7.5
詳細: 24% PEG 1500, 20% glycerol, pH 7.5, temperature 277K; frozen by 1-step transfer to 18% PEG 1500, 40% glycerol; VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP

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データ収集

回折平均測定温度: 93 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 22-ID / 波長: 0.97931 Å
検出器タイプ: MARMOSAIC 300 mm CCD / 検出器: CCD / 日付: 2005年11月30日 / 詳細: Rosenbaum-Rock vertical focusing mirror
放射モノクロメーター: Rosenbaum-Rock monochromator high-resolution double-crystal Si(220) sagittal focusing
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97931 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.6→53.074 Å / Num. all: 29139 / Num. obs: 27868 / % possible obs: 95.6 % / Observed criterion σ(F): 0 / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 3.7 % / Biso Wilson estimate: 15.287 Å2 / Rsym value: 0.083 / Net I/σ(I): 12.8
反射 シェル解像度: 1.6→1.64 Å / 冗長度: 1.9 % / Mean I/σ(I) obs: 3.04 / Num. unique obs: 1958 / Rsym value: 0.261 / % possible all: 65.6

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(phenix.refine)精密化
SERGUIデータ収集
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.6→53.074 Å / SU ML: 0.19 / Isotropic thermal model: isotropic / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): -3 / 位相誤差: 19.67 / 立体化学のターゲット値: Engh & Huber
詳細: (A) There is weak density for the compound in the binding site. Although the density for the chloro-benzene group is quite strong, the density for the benzisoxazole group becomes weak ...詳細: (A) There is weak density for the compound in the binding site. Although the density for the chloro-benzene group is quite strong, the density for the benzisoxazole group becomes weak (approximately half of the group, closest to the chloro-benzene, is well resolved). Finally, density for the morpholine group is very weak, and likely indicates significant mobility of this group. (B) Density for the terminal morpoline group resolved only after a run with autoBuster (with the ligand omited from the structure). A futher run with the ligand roughly positioned but omited from the calculations (-Lpdb) provided the density used to refine the position of the ligand. However, the refined group B-factors for the ligand (~53) indicate that the ligand is highly mobile, and the modeled configuration is likely not the sole conformation of the tail of the compound
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.1961 1377 5.12 %Random
Rwork0.194 ---
obs0.194 27855 95.3 %-
all-29232 --
原子変位パラメータBiso mean: 24.54 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-1.1206 Å2-0 Å2-6.2313 Å2
2---2.0617 Å2-0 Å2
3----0.184 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.6→53.074 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1678 0 27 199 1904
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.008
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.109
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.709
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Total num. of bins used: 10

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection Rwork% reflection obs (%)Num. reflection obs
1.6-1.65130.2555910.2498166360
1.6513-1.71740.25091100.2408812230
1.7174-1.79550.21861440.2273912510
1.7955-1.89020.22391300.203952620
1.8902-2.00860.16571310.1978972694
2.0086-2.16370.19091540.1843982713
2.1637-2.38140.17581560.1876992739
2.3814-2.7260.18891470.1854992753
2.726-3.43440.18421660.18341002761
3.4344-47.6390.19891480.18691002857

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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