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- PDB-12bp: Cryo-EM structure of human DDB1-CRBN-GSPT1 in complex with GT19630 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 12bp
タイトルCryo-EM structure of human DDB1-CRBN-GSPT1 in complex with GT19630
要素
  • DNA damage-binding protein 1
  • Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A
  • Protein cereblon
キーワードHYDROLASE / Protein Degrader
機能・相同性
機能・相同性情報


translation release factor complex / regulation of translational termination / translation release factor activity / negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / nuclear-transcribed mRNA catabolic process, nonsense-mediated decay / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / protein methylation / UV-damage excision repair ...translation release factor complex / regulation of translational termination / translation release factor activity / negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / nuclear-transcribed mRNA catabolic process, nonsense-mediated decay / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / protein methylation / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cytokinesis / regulation of mitotic cell cycle phase transition / regulation of miRNA-mediated gene silencing / regulation of natural killer cell activation / WD40-repeat domain binding / regulation of cell cycle phase transition / locomotory exploration behavior / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / regulation of stem cell population maintenance / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / negative regulation of adipose tissue development / regulation of cellular response to stress / limb development / viral release from host cell / cullin family protein binding / Eukaryotic Translation Termination / positive regulation of Wnt signaling pathway / Nonsense Mediated Decay (NMD) independent of the Exon Junction Complex (EJC) / negative regulation of protein-containing complex assembly / regulation of DNA-templated DNA replication initiation / positive regulation of viral genome replication / positive regulation of gluconeogenesis / translational termination / Nonsense Mediated Decay (NMD) enhanced by the Exon Junction Complex (EJC) / regulation of embryonic development / replication fork processing / G1/S transition of mitotic cell cycle / proteasomal protein catabolic process / epigenetic regulation of gene expression / positive regulation of protein-containing complex assembly / nucleotide-excision repair / regulation of autophagy / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / regulation of circadian rhythm / cell population proliferation / DNA Damage Recognition in GG-NER / Dual Incision in GG-NER / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Regulation of expression of SLITs and ROBOs / Formation of Incision Complex in GG-NER / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / cytosolic ribosome / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / regulation of cell population proliferation / rhythmic process / site of double-strand break / Neddylation / spermatogenesis / ubiquitin-dependent protein catabolic process / Potential therapeutics for SARS / damaged DNA binding / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / regulation of apoptotic process / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / transmembrane transporter binding / protein-macromolecule adaptor activity / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / translation / DNA repair / GTPase activity / DNA damage response / nucleolus / GTP binding / protein-containing complex binding / perinuclear region of cytoplasm / protein-containing complex / DNA binding / : / RNA binding / extracellular exosome / nucleoplasm / membrane / metal ion binding / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / GTP-eEF1A C-terminal domain-like / : / Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily ...: / GTP-eEF1A C-terminal domain-like / : / Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / Lon protease, N-terminal domain superfamily / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / Translation elongation factor EF1A/initiation factor IF2gamma, C-terminal / : / RSE1/DDB1/CPSF1 second beta-propeller / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / : / CPSF A subunit region / RSE1/DDB1/CPSF1 first beta-propeller / PUA-like superfamily / Tr-type G domain, conserved site / Translational (tr)-type guanine nucleotide-binding (G) domain signature. / Translation elongation factor EFTu-like, domain 2 / Elongation factor Tu domain 2 / Translational (tr)-type GTP-binding domain / Elongation factor Tu GTP binding domain / Translational (tr)-type guanine nucleotide-binding (G) domain profile. / Translation protein, beta-barrel domain superfamily / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A / DNA damage-binding protein 1 / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Huang, J. / Chu, H.F. / Tong, L.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
Other private 中国
引用ジャーナル: Blood / 年: 2026
タイトル: Dual MYC and GSPT1 Protein Degrader for MYC-Driven Hematologic Malignancies.
著者: Yuki Nishida / Valeria Impedovo / Edward Ayoub / Natalia Baran / Darah A Scruggs / Hideaki Mizuno / Shayaun Khazaei / Lauren B Ostermann / Kazuharu Kamachi / Liang Zhang / Jo Ishizawa / ...著者: Yuki Nishida / Valeria Impedovo / Edward Ayoub / Natalia Baran / Darah A Scruggs / Hideaki Mizuno / Shayaun Khazaei / Lauren B Ostermann / Kazuharu Kamachi / Liang Zhang / Jo Ishizawa / Sandeep Singh / Andrea D Bedoy / Po Yee Mak / Bing Z Carter / Eiji Sugihara / Tetsuya Takimoto / Youzhi Tong / Honghua Yan / Dong Chen / Ji Huang / Hsu-Feng Chu / Liang Tong / Zamal Ahmed / Sarita Namjoshi / John Tainer / Mihai Gagea / Thomas Huynh / Abhishek Maiti / Koji Sasaki / Branko Cuglievan / Steffen Boettcher / Torsten Haferlach / Stefano Tiziani / Liandong Ma / Michael Andreeff /
要旨: Direct targeting of the oncoprotein MYC has not yet been successful. We here report a novel dual protein degrader, GT19630, which binds directly to MYC and G1 to S phase transition protein 1 (GSPT1). ...Direct targeting of the oncoprotein MYC has not yet been successful. We here report a novel dual protein degrader, GT19630, which binds directly to MYC and G1 to S phase transition protein 1 (GSPT1). GT19630 disrupts a novel feedforward loop of MYC and GSPT1, where MYC promotes transcription of GSPT1, and GSPT1 senses the stop codon of MYC to properly terminate its translation. The agent induces integrated stress response and abrogates oxidative phosphorylation through inhibition of the TCA cycle, resulting in apoptosis. GT19630 has superior activity compared to GSPT1- targeting molecular glues. GT19630 induces profound anti-proliferative effects and apoptosis at low nanomolar concentrations in a multitude of leukemia and lymphoma cell lines and primary samples, including those with TP53 mutations. GT19630 is highly active in vivo in models of therapy-resistant hematologic malignancies, including Burkitt's lymphoma, acute myeloid leukemia (AML) and multiple myeloma. CD34+ AML blasts overexpress MYC protein compared to normal hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) and GT19630 induces greater cytotoxicity in AML cells compared to normal HSPCs. Further, GT19630 restores sensitivity to venetoclax and profoundly prolongs survival in vivo in venetoclax-resistant AML. GT19630 was well tolerated in humanized Crbn mice. In conclusion, our data support the development of the MYC/GSPT1 degrader GT19630 as a therapeutic strategy of MYC-driven hematologic malignancies.
履歴
登録2026年3月25日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02026年8月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年8月26日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
X: Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A
Z: Protein cereblon
Y: DNA damage-binding protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)164,8355
ポリマ－164,1553
非ポリマー6802
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A / Eukaryotic peptide chain release factor subunit 3a / eRF3a / G1 to S phase transition protein 1 homolog


分子量: 24154.234 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GSPT1, ERF3A / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P15170, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
#2: タンパク質 Protein cereblon


分子量: 46653.617 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CRBN, AD-006 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q96SW2
#3: タンパク質 DNA damage-binding protein 1 / DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / ...DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / HBV X-associated protein 1 / XAP-1 / UV-damaged DNA-binding factor / UV-damaged DNA-binding protein 1 / UV-DDB 1 / XPE-binding factor / XPE-BF / Xeroderma pigmentosum group E-complementing protein / XPCe


分子量: 93347.078 Da / 分子数: 1
Fragment: UNP residues 1-395,706-1140,UNP residues 1-395,706-1140
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDB1, XAP1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q16531
#4: 化合物 ChemComp-A1DBR / 2-[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-1-oxo-N-[(4-{[2-(9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)acetamido]methyl}phenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole-5-carboxamide


分子量: 614.650 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C35H30N6O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Ternary complex of DDB1-CRBN with GSPT1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #3, #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1500 nm
撮影電子線照射量: 58 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC粒子像選択
7Cootモデルフィッティング
12cryoSPARC３次元再構成
13PHENIX1.20.1_4487モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 291647 / 対称性のタイプ: POINT
精密化最高解像度: 2.9 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0043353
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6524543
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.889493
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.045519
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.006591

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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