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- EMDB-71923: Cryo-EM Structure of Pig Ryanodine Receptor 1 R615C Mutant: Drug ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-71923
タイトルCryo-EM Structure of Pig Ryanodine Receptor 1 R615C Mutant: Drug Bound Open Conformation C-terminal Domain Locally Refined Map
マップデータ
試料
  • 複合体: Ryanodine Receptor 1 and FKBP12.6 complex
キーワードIon Channel / Calcium Channel / TRANSPORT PROTEIN
生物種Sus scrofa (ブタ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Molinarolo SM / Van Petegem F
資金援助 カナダ, 1件
OrganizationGrant number国
Canadian Institutes of Health Research (CIHR) カナダ
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets.
著者: Steven Molinarolo / Carmen R Valdivia / Héctor H Valdivia / Filip Van Petegem /
要旨: Statins are the most prescribed class of drugs and inhibit a key enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. Many patients have reported mild to severe muscle related symptoms and a subset are at ...Statins are the most prescribed class of drugs and inhibit a key enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. Many patients have reported mild to severe muscle related symptoms and a subset are at risk for rhabdomyolysis. Sequence variants in RyR1, the skeletal muscle Ryanodine Receptor, correlate with intolerance to statins, but whether RyR1 can bind statins directly has remained unclear. Here we report cryo-EM structures of RyR1 in the absence and presence of atorvastatin, firmly establishing RyR1 as an unintended off-target. Our results show an unusual binding mode whereby three atorvastatin molecules bind together in a cleft formed by the pseudo-voltage sensing domain, making extensive interactions with each other and with RyR1. Atorvastatin activates RyR1 in a sequential way, whereby one statin per subunit can bind to the transmembrane region of a closed RyR1, with small structural perturbations that prime the channel for opening. Binding of two additional statins per subunit is associated with a widening of the pseudo-voltage sensing domain that triggers opening of the pore. Comparison with atorvastatin binding to HMG-CoA reductase, its intended target, offers clues on how to modify the statin to reduce RyR1 binding, while leaving binding to HMG-CoA reductase unperturbed.
履歴
登録2025年8月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2026年1月21日-
マップ公開2026年1月21日-
更新2026年1月21日-
現状2026年1月21日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_71923.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_71923.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 512 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.96 Å/pix.
x 512 pix.
= 491.52 Å		0.96 Å/pix.
x 512 pix.
= 491.52 Å		0.96 Å/pix.
x 512 pix.
= 491.52 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.96 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.05
最小 - 最大-0.113861635 - 0.23319949
平均 (標準偏差)0.000420959 (±0.004857828)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ512512512
Spacing512512512
セルA=B=C: 491.52 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_71923_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half A

ファイルemd_71923_half_map_1.map
注釈Half A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half B

ファイルemd_71923_half_map_2.map
注釈Half B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ryanodine Receptor 1 and FKBP12.6 complex

全体名称: Ryanodine Receptor 1 and FKBP12.6 complex
要素
  • 複合体: Ryanodine Receptor 1 and FKBP12.6 complex

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超分子 #1: Ryanodine Receptor 1 and FKBP12.6 complex

超分子名称: Ryanodine Receptor 1 and FKBP12.6 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Sus scrofa (ブタ)
分子量理論値: 2.39 MDa

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度9 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度名称
10.0 mMAtorvastatin
2.0 %DMSO
2.0 mMCaffeine
36.0 uMFree Ca2+
2.0 mMEGTA
25.0 mMTris
250.0 mMSodium Chloride
0.5 mMBenzamidine
0.5 mMTCEP
0.375 %CHAPS
0.001 %DOPC
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 5007 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4.1) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4.1) / 使用した粒子像数: 96731
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.4.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

9ol4


Chain - Chain ID: A / Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化プロトコル: RIGID BODY FIT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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