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- EMDB-61113: Cryo-EM structure of NAT10 with Co-enzyme A -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-61113
タイトルCryo-EM structure of NAT10 with Co-enzyme A
マップデータ
試料
  • 複合体: NAT10 with Co-enzyme A
    • タンパク質・ペプチド: RNA cytidine acetyltransferase
  • リガンド: COENZYME A
キーワードNAT10 / acyltransferase / N4-acetylcytidine / TRANSFERASE
機能・相同性
機能・相同性情報


mRNA N-acetyltransferase activity / tRNA wobble cytosine modification / tRNA cytidine N4-acetyltransferase activity / rRNA acetylation involved in maturation of SSU-rRNA / 18S rRNA cytidine N-acetyltransferase activity / tRNA acetylation / rRNA modification / regulation of centrosome duplication / N-acetyltransferase activity / telomerase holoenzyme complex ...mRNA N-acetyltransferase activity / tRNA wobble cytosine modification / tRNA cytidine N4-acetyltransferase activity / rRNA acetylation involved in maturation of SSU-rRNA / 18S rRNA cytidine N-acetyltransferase activity / tRNA acetylation / rRNA modification / regulation of centrosome duplication / N-acetyltransferase activity / telomerase holoenzyme complex / rRNA modification in the nucleus and cytosol / protein acetylation / negative regulation of telomere maintenance via telomerase / DNA polymerase binding / 転移酵素; アシル基を移すもの; アミノアシル基以外のアシル基を移すもの / positive regulation of translation / small-subunit processome / regulation of translation / ribosomal small subunit biogenesis / midbody / tRNA binding / chromosome, telomeric region / nucleolus / RNA binding / nucleoplasm / ATP binding / nucleus / membrane
類似検索 - 分子機能
Possible tRNA binding domain / RNA cytidine acetyltransferase NAT10 / Possible tRNA binding domain / Helicase domain / tRNA(Met) cytidine acetyltransferase TmcA, N-terminal / TmcA/NAT10/Kre33 / RNA cytidine acetyltransferase NAT10/TcmA, helicase domain / tRNA(Met) cytidine acetyltransferase TmcA, N-terminal / GNAT acetyltransferase 2 / Gcn5-related N-acetyltransferase (GNAT) domain profile. ...Possible tRNA binding domain / RNA cytidine acetyltransferase NAT10 / Possible tRNA binding domain / Helicase domain / tRNA(Met) cytidine acetyltransferase TmcA, N-terminal / TmcA/NAT10/Kre33 / RNA cytidine acetyltransferase NAT10/TcmA, helicase domain / tRNA(Met) cytidine acetyltransferase TmcA, N-terminal / GNAT acetyltransferase 2 / Gcn5-related N-acetyltransferase (GNAT) domain profile. / GNAT domain / Acyl-CoA N-acyltransferase / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
RNA cytidine acetyltransferase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Jiang Y / Xia J
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Drug Resist Updat / 年: 2025
タイトル: Targeting NAT10 attenuates homologous recombination via destabilizing DNA:RNA hybrids and overcomes PARP inhibitor resistance in cancers.
著者: Zhu Xu / Mingming Zhu / Longpo Geng / Jun Zhang / Jing Xia / Qiang Wang / Hongda An / Anliang Xia / Yuanyuan Yu / Shihan Liu / Junjie Tong / Wei-Guo Zhu / Yiyang Jiang / Beicheng Sun /
要旨: AIMS: RNA metabolism has been extensively studied in DNA double-strand break (DSB) repair. The RNA acetyltransferase N-acetyltransferase 10 (NAT10)-mediated N4-acetylcytidine (ac4C) modification in ...AIMS: RNA metabolism has been extensively studied in DNA double-strand break (DSB) repair. The RNA acetyltransferase N-acetyltransferase 10 (NAT10)-mediated N4-acetylcytidine (ac4C) modification in DSB repair remains largely elusive. In this study, we aim to decipher the role for ac4C modification by NAT10 in DSB repair in hepatocellular carcinoma (HCC).
手法: Laser micro-irradiation and chromatin immunoprecipitation (ChIP) were used to assess the accumulation of ac4C modification and NAT10 at DSB sites. Cryo-electron microscopy (cryo-EM) was used ...手法: Laser micro-irradiation and chromatin immunoprecipitation (ChIP) were used to assess the accumulation of ac4C modification and NAT10 at DSB sites. Cryo-electron microscopy (cryo-EM) was used to determine the structures of NAT10 in complex with its inhibitor, remodelin. Hepatocyte-specific deletion of NAT10 mouse models were adopted to detect the effects of NAT10 on HCC progression. Subcutaneous xenograft, human HCC organoid and patient-derived xenograft (PDX) model were exploited to determine the therapy efficiency of the combination of a poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) inhibitor (PARPi) and remodelin.
RESULTS: NAT10 promptly accumulates at DSB sites, where it executes ac4C modification on RNAs at DNA:RNA hybrids dependent on PARP1. This in turn enhances the stability of DNA:RNA hybrids and ...RESULTS: NAT10 promptly accumulates at DSB sites, where it executes ac4C modification on RNAs at DNA:RNA hybrids dependent on PARP1. This in turn enhances the stability of DNA:RNA hybrids and promotes homologous recombination (HR) repair. The ablation of NAT10 curtails HCC progression. Furthermore, the cryo-EM yields a remarkable 2.9 angstroms resolution structure of NAT10-remodelin, showcasing a C2 symmetric architecture. Remodelin treatment significantly enhanced the sensitivity of HCC cells to a PARPi and targeting NAT10 also restored sensitivity to a PARPi in ovarian and breast cancer cells that had developed resistance.
CONCLUSION: Our study elucidated the mechanism of NAT10-mediated ac4C modification in DSB repair, revealing that targeting NAT10 confers synthetic lethality to PARP inhibition in HCC. Our findings ...CONCLUSION: Our study elucidated the mechanism of NAT10-mediated ac4C modification in DSB repair, revealing that targeting NAT10 confers synthetic lethality to PARP inhibition in HCC. Our findings suggest that co-inhibition of NAT10 and PARP1 is an effective novel therapeutic strategy for patients with HCC and have the potential to overcome PARPi resistance.
履歴
登録2024年8月8日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月23日-
マップ公開2025年4月23日-
更新2025年4月23日-
現状2025年4月23日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_61113.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_61113.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.81 Å/pix.
x 320 pix.
= 259.2 Å		0.81 Å/pix.
x 320 pix.
= 259.2 Å		0.81 Å/pix.
x 320 pix.
= 259.2 Å

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投影像

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.81 Å
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表面レベル登録者による: 0.24
最小 - 最大-1.9626243 - 3.1102133
平均 (標準偏差)-0.0002611602 (±0.06481757)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 259.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_61113_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_61113_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : NAT10 with Co-enzyme A

全体名称: NAT10 with Co-enzyme A
要素
  • 複合体: NAT10 with Co-enzyme A
    • タンパク質・ペプチド: RNA cytidine acetyltransferase
  • リガンド: COENZYME A

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超分子 #1: NAT10 with Co-enzyme A

超分子名称: NAT10 with Co-enzyme A / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: RNA cytidine acetyltransferase

分子名称: RNA cytidine acetyltransferase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
EC番号: 転移酵素; アシル基を移すもの; アミノアシル基以外のアシル基を移すもの
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 103.855844 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MHRKKVDNRI RILIENGVAE RQRSLFVVVG DRGKDQVVIL HHMLSKATVK ARPSVLWCYK KELGFSSHRK KRMRQLQKKI KNGTLNIKQ DDPFELFIAA TNIRYCYYNE THKILGNTFG MCVLQDFEAL TPNLLARTVE TVEGGGLVVI LLRTMNSLKQ L YTVTMDVH ...文字列:
MHRKKVDNRI RILIENGVAE RQRSLFVVVG DRGKDQVVIL HHMLSKATVK ARPSVLWCYK KELGFSSHRK KRMRQLQKKI KNGTLNIKQ DDPFELFIAA TNIRYCYYNE THKILGNTFG MCVLQDFEAL TPNLLARTVE TVEGGGLVVI LLRTMNSLKQ L YTVTMDVH SRYRTEAHQD VVGRFNERFI LSLASCKKCL VIDDQLNILP ISSHVATMEA LPPQTPDESL GPSDLELREL KE SLQDTQP VGVLVDCCKT LDQAKAVLKF IEGISEKTLR STVALTAARG RGKSAALGLA IAGAVAFGYS NIFVTSPSPD NLH TLFEFV FKGFDALQYQ EHLDYEIIQS LNPEFNKAVI RVNVFREHRQ TIQYIHPADA VKLGQAELVV IDEAAAIPLP LVKS LLGPY LVFMASTING YEGTGRSLSL KLIQQLRQQS AQSQVSTTAE NKTTTTARLA SARTLYEVSL QESIRYAPGD AVEKW LNDL LCLDCLNITR IVSGCPLPEA CELYYVNRDT LFCYHKASEV FLQRLMALYV ASHYKNSPND LQMLSDAPAH HLFCLL PPV PPTQNALPEV LAVIQVCLEG EISRQSILNS LSRGKKASGD LIPWTVSEQF QDPDFGGLSG GRVVRIAVHP DYQGMGY GS RALQLLQMYY EGRFPCLEEK VLETPQEIHT VSSEAVSLLE EVITPRKDLP PLLLKLNERP AERLDYLGVS YGLTPRLL K FWKRAGFVPV YLRQTPNDLT GEHSCIMLKT LTDEDEADQG GWLAAFWKDF RRRFLALLSY QFSTFSPSLA LNIIQNRNM GKPAQPALSR EELEALFLPY DLKRLEMYSR NMVDYHLIMD MIPAISRIYF LNQLGDLALS AAQSALLLGI GLQHKSVDQL EKEIELPSG QLMGLFNRII RKVVKLFNEV QEKAIEEQMV AAK

UniProtKB: RNA cytidine acetyltransferase

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分子 #2: COENZYME A

分子名称: COENZYME A / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: COA
分子量理論値: 767.534 Da
Chemical component information

ChemComp-COA:
COENZYME A / CoA

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度2 mg/mL
緩衝液pH: 7.4 / 詳細: 20mM Hepes, 150 mM NaCl, 5% Glycerol, pH 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON I (4k x 4k)
平均電子線量: 49.81 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 91734
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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