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- EMDB-60765: HL-type bispecific diabody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in te... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60765
タイトルHL-type bispecific diabody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in ternary complex with sEGFR and CD3gamma-epsilon (closed conformation)
マップデータsharpened map
試料
  • 複合体: HL-type bispecific antibody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in ternary complex with sEGFR and CD3gamma-epsilon
    • 複合体: Soluble Epidermal Growth Factor Receptor (sEGFR)
      • タンパク質・ペプチド: Epidermal growth factor receptor
    • 複合体: HL-type bispecific diabody Ex3
      • タンパク質・ペプチド: HL-type bispecific diabody Ex3
    • 複合体: CD3 gamma-epsilon
      • タンパク質・ペプチド: T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain,T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain
キーワードbispecific antibody / diabody / EGFR / CD3 / ternary complex / HL / Ex3 / 528 / OKT3 / ANTITUMOR PROTEIN / ANTITUMOR PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of lymphocyte apoptotic process / gamma-delta T cell receptor complex / T cell anergy / positive regulation of T cell anergy / CD4-positive, alpha-beta T cell proliferation / positive regulation of cell-cell adhesion mediated by integrin / gamma-delta T cell activation / negative thymic T cell selection / positive regulation of CD4-positive, alpha-beta T cell proliferation / positive thymic T cell selection ...regulation of lymphocyte apoptotic process / gamma-delta T cell receptor complex / T cell anergy / positive regulation of T cell anergy / CD4-positive, alpha-beta T cell proliferation / positive regulation of cell-cell adhesion mediated by integrin / gamma-delta T cell activation / negative thymic T cell selection / positive regulation of CD4-positive, alpha-beta T cell proliferation / positive thymic T cell selection / signal complex assembly / alpha-beta T cell receptor complex / multivesicular body, internal vesicle lumen / negative regulation of cardiocyte differentiation / Shc-EGFR complex / positive regulation of protein kinase C signaling / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / epidermal growth factor binding / response to UV-A / ubiquitin-dependent endocytosis / PLCG1 events in ERBB2 signaling / T cell receptor complex / positive regulation of cell-matrix adhesion / morphogenesis of an epithelial fold / smoothened signaling pathway / PTK6 promotes HIF1A stabilization / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / digestive tract morphogenesis / ERBB2-EGFR signaling pathway / Signaling by EGFR / Translocation of ZAP-70 to Immunological synapse / Phosphorylation of CD3 and TCR zeta chains / positive regulation of interleukin-4 production / eyelid development in camera-type eye / intracellular vesicle / cerebral cortex cell migration / dendrite development / ERBB2 Regulates Cell Motility / Developmental Lineage of Mammary Gland Myoepithelial Cells / establishment or maintenance of cell polarity / protein insertion into membrane / alpha-beta T cell activation / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / protein tyrosine kinase activator activity / FCGR activation / Generation of second messenger molecules / Signaling by ERBB4 / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / PI3K events in ERBB2 signaling / immunological synapse / Co-inhibition by PD-1 / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / hair follicle development / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / Role of phospholipids in phagocytosis / MAP kinase kinase kinase activity / GAB1 signalosome / embryonic placenta development / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / salivary gland morphogenesis / xenobiotic transport / positive regulation of interleukin-2 production / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / T cell receptor binding / T cell costimulation / Signaling by ERBB2 / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / GRB2 events in ERBB2 signaling / positive regulation of T cell proliferation / positive regulation of calcium-mediated signaling / FCGR3A-mediated IL10 synthesis / epithelial cell proliferation / SHC1 events in ERBB2 signaling / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / ossification / cellular response to epidermal growth factor stimulus / basal plasma membrane / cerebellum development / positive regulation of DNA replication / T cell activation / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of DNA repair / Signal transduction by L1 / positive regulation of protein localization to plasma membrane / FCGR3A-mediated phagocytosis / negative regulation of smoothened signaling pathway / cellular response to estradiol stimulus / apoptotic signaling pathway / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / sperm end piece / cellular response to amino acid stimulus / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction
類似検索 - 分子機能
CD3 gamma/delta subunit, Ig-like domain / T-cell surface glycoprotein CD3 delta chain / Ig-like domain on T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain / CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit / Immunoreceptor tyrosine-based activation motif / Phosphorylated immunoreceptor signalling ITAM / ITAM motif mammalian type profile. / Immunoreceptor tyrosine-based activation motif / : / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment ...CD3 gamma/delta subunit, Ig-like domain / T-cell surface glycoprotein CD3 delta chain / Ig-like domain on T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain / CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit / Immunoreceptor tyrosine-based activation motif / Phosphorylated immunoreceptor signalling ITAM / ITAM motif mammalian type profile. / Immunoreceptor tyrosine-based activation motif / : / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Epidermal growth factor receptor / T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain / T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain
類似検索 - 構成要素
生物種synthetic construct (人工物) / Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.91 Å
データ登録者Sato K / Uehara S / Tsugita A / Matsui T / Asano R / Makabe K / Yokoyama T / Tanaka Y
資金援助 日本, 1件
OrganizationGrant number国
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) 日本
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2025
タイトル: Bispecific antibody-antigen complex structures reveal activity enhancement by domain rearrangement.
著者: Kyohei Sato / Shiro Uehara / Atsushi Tsugita / Mayuka Ishii / Shieru Ishiyama / Atsushi Maejima / Ishin Nakahara / Misae Nazuka / Takashi Matsui / Gatsogiannis Christos / Takeshi Yokoyama / ...著者: Kyohei Sato / Shiro Uehara / Atsushi Tsugita / Mayuka Ishii / Shieru Ishiyama / Atsushi Maejima / Ishin Nakahara / Misae Nazuka / Takashi Matsui / Gatsogiannis Christos / Takeshi Yokoyama / Izumi Kumagai / Koki Makabe / Ryutaro Asano / Yoshikazu Tanaka /
要旨: Bispecific antibodies (BsAbs) have been developed as anti-cancer drugs that accumulate activated T cells on cancer cells by bridging the antigens present in each cell. Ex3 is a diabody-type BsAb ...Bispecific antibodies (BsAbs) have been developed as anti-cancer drugs that accumulate activated T cells on cancer cells by bridging the antigens present in each cell. Ex3 is a diabody-type BsAb composed of an anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody and an anti-CD3 antibody. In the design of Ex3, the LH-type domain order (Ex3LH) is shown to have more than 100-fold greater anti-cancer activity than the HL-type domain order (Ex3HL). To understand this phenomenon of activity enhancement by domain-order rearrangement, we report here cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of both Ex3HL and Ex3LH in complex with EGFR and CD3. A structural comparison of the HL and LH types reveals that the domain rearrangement leads to drastic structural changes and that the avoidance of steric hindrance by a favorable bridging angle on the cell surface is the fundamental mechanism for this activity enhancement.
履歴
登録2024年7月10日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年5月28日-
マップ公開2025年5月28日-
更新2025年8月6日-
現状2025年8月6日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_60765.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60765.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈sharpened map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.79 Å/pix.
x 384 pix.
= 302.592 Å		0.79 Å/pix.
x 384 pix.
= 302.592 Å		0.79 Å/pix.
x 384 pix.
= 302.592 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.788 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0165
最小 - 最大-0.06908596 - 0.12769179
平均 (標準偏差)0.00010377368 (±0.0025013157)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 302.59198 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half map B

ファイルemd_60765_half_map_1.map
注釈half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map A

ファイルemd_60765_half_map_2.map
注釈half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : HL-type bispecific antibody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in t...

全体名称: HL-type bispecific antibody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in ternary complex with sEGFR and CD3gamma-epsilon
要素
  • 複合体: HL-type bispecific antibody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in ternary complex with sEGFR and CD3gamma-epsilon
    • 複合体: Soluble Epidermal Growth Factor Receptor (sEGFR)
      • タンパク質・ペプチド: Epidermal growth factor receptor
    • 複合体: HL-type bispecific diabody Ex3
      • タンパク質・ペプチド: HL-type bispecific diabody Ex3
    • 複合体: CD3 gamma-epsilon
      • タンパク質・ペプチド: T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain,T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain

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超分子 #1: HL-type bispecific antibody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in t...

超分子名称: HL-type bispecific antibody Ex3 composed of 528 and OKT3 Fvs in ternary complex with sEGFR and CD3gamma-epsilon
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all

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超分子 #2: Soluble Epidermal Growth Factor Receptor (sEGFR)

超分子名称: Soluble Epidermal Growth Factor Receptor (sEGFR) / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)

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超分子 #3: HL-type bispecific diabody Ex3

超分子名称: HL-type bispecific diabody Ex3 / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #4: CD3 gamma-epsilon

超分子名称: CD3 gamma-epsilon / タイプ: complex / ID: 4 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Epidermal growth factor receptor

分子名称: Epidermal growth factor receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: receptor protein-tyrosine kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 69.496062 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: LEEKKVCQGT SNKLTQLGTF EDHFLSLQRM FNNCEVVLGN LEITYVQRNY DLSFLKTIQE VAGYVLIALN TVERIPLENL QIIRGNMYY ENSYALAVLS NYDANKTGLK ELPMRNLQEI LHGAVRFSNN PALCNVESIQ WRDIVSSDFL SNMSMDFQNH L GSCQKCDP ...文字列:
LEEKKVCQGT SNKLTQLGTF EDHFLSLQRM FNNCEVVLGN LEITYVQRNY DLSFLKTIQE VAGYVLIALN TVERIPLENL QIIRGNMYY ENSYALAVLS NYDANKTGLK ELPMRNLQEI LHGAVRFSNN PALCNVESIQ WRDIVSSDFL SNMSMDFQNH L GSCQKCDP SCPNGSCWGA GEENCQKLTK IICAQQCSGR CRGKSPSDCC HNQCAAGCTG PRESDCLVCR KFRDEATCKD TC PPLMLYN PTTYQMDVNP EGKYSFGATC VKKCPRNYVV TDHGSCVRAC GADSYEMEED GVRKCKKCEG PCRKVCNGIG IGE FKDSLS INATNIKHFK NCTSISGDLH ILPVAFRGDS FTHTPPLDPQ ELDILKTVKE ITGFLLIQAW PENRTDLHAF ENLE IIRGR TKQHGQFSLA VVSLNITSLG LRSLKEISDG DVIISGNKNL CYANTINWKK LFGTSGQKTK IISNRGENSC KATGQ VCHA LCSPEGCWGP EPRDCVSCRN VSRGRECVDK CNLLEGEPRE FVENSECIQC HPECLPQAMN ITCTGRGPDN CIQCAH YID GPHCVKTCPA GVMGENNTLV WKYADAGHVC HLCHPNCTYG CTGPGLEGCP TNGPKIPSHH HHHH

UniProtKB: Epidermal growth factor receptor

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分子 #2: HL-type bispecific diabody Ex3

分子名称: HL-type bispecific diabody Ex3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 56.781754 KDa
組換発現生物種: Brevibacillus choshinensis (バクテリア)
配列文字列: MAFAAQVQLV QSGGGVVQPG RSLRLSCKAS GYTFTRYTMH WVRQAPGKGL EWIGYINPSR GYTNYNQKVK DRFTISRDNS KNTAFLQMD SLRPEDTGVY FCARYYDDHY SLDYWGQGTP VTVSSAGGGG SDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQNI V HNNGITYL ...文字列:
MAFAAQVQLV QSGGGVVQPG RSLRLSCKAS GYTFTRYTMH WVRQAPGKGL EWIGYINPSR GYTNYNQKVK DRFTISRDNS KNTAFLQMD SLRPEDTGVY FCARYYDDHY SLDYWGQGTP VTVSSAGGGG SDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQNI V HNNGITYL EWYLQKPGQS PQLLIYKVSD RFSGVPDRFS GSGSGTDFTL KISRVEAEDV GVYYCFQGSH IPPTFGQGTK VE IKRAAAA GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMHWVRQA PGQGLEWMGN IWP GSGGTN YAEKFKNRVT MTRDTSISTA YMELSRLRSD DTAVYYCARS GGPYFFDYWG QGTLVTVSSA GGGGSDIQMT QSPS SLSAS VGDRVTITCS ASSSVSYMNW YQQTPGKAPK RWIYDTSKLA SGVPSRFSGS GSGTDYTFTI SSLQPEDIAT YYCQQ WSSN PFTFGQGTKL QITRAAAAEQ KLISEEDLNL GGGMRGSHHH HHH

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分子 #3: T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain,T-cell surface glycop...

分子名称: T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain,T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.940545 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: MQSIKGNHLV KVYDYQEDGS VLLTCDAEAK NITWFKDGKM IGFLTEDKKK WNLGSNAKDP RGMYQCKGSQ NKSKPLQVYY RMGSADDAK KDAAKKDDAK KDDAKKDGSD GNEEMGGITQ TPYKVSISGT TVILTCPQYP GSEILWQHND KNIGGDEDDK N IGSDEDHL ...文字列:
MQSIKGNHLV KVYDYQEDGS VLLTCDAEAK NITWFKDGKM IGFLTEDKKK WNLGSNAKDP RGMYQCKGSQ NKSKPLQVYY RMGSADDAK KDAAKKDDAK KDDAKKDGSD GNEEMGGITQ TPYKVSISGT TVILTCPQYP GSEILWQHND KNIGGDEDDK N IGSDEDHL SLKEFSELEQ SGYYVCYPRG SKPEDANFYL YLRARV

UniProtKB: T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain, T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡JEOL CRYO ARM 300
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.9 µm

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.91 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 58149
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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