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- EMDB-60427: Cryo-EM structure of the RO5263397-bound mTAAR1-Gs complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-60427
タイトルCryo-EM structure of the RO5263397-bound mTAAR1-Gs complex
マップデータ
試料
  • 複合体: The LSD-bound hTAAR1-Gs complex
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nb35
    • タンパク質・ペプチド: Soluble cytochrome b562,Trace amine-associated receptor 1
  • リガンド: (4~{S})-4-(3-fluoranyl-2-methyl-phenyl)-1,3-oxazolidin-2-amine
キーワードGPCR / TAAR1 / Cryo-EM / MEMBRANE PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / MEMBRANE PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


G protein-coupled amine receptor activity / Amine ligand-binding receptors / G alpha (s) signalling events / trace-amine receptor activity / positive regulation of cAMP-mediated signaling / electron transport chain / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors ...G protein-coupled amine receptor activity / Amine ligand-binding receptors / G alpha (s) signalling events / trace-amine receptor activity / positive regulation of cAMP-mediated signaling / electron transport chain / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / G beta:gamma signalling through BTK / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / cellular response to catecholamine stimulus / sensory perception of taste / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / retina development in camera-type eye / Ca2+ pathway / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events / fibroblast proliferation / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / cell population proliferation / Extra-nuclear estrogen signaling / periplasmic space / electron transfer activity / iron ion binding / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / heme binding / synapse / protein-containing complex binding / signal transduction / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Trace amine associated receptor 1 / Trace amine associated receptor family / : / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain ...Trace amine associated receptor 1 / Trace amine associated receptor family / : / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Soluble cytochrome b562 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Trace amine-associated receptor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Lama glama (ラマ) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.96 Å
データ登録者Jiang KX / Zheng Y / Xu F
資金援助 中国, 2件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32071194 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32122024 中国
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2024
タイトル: The versatile binding landscape of the TAAR1 pocket for LSD and other antipsychotic drug molecules.
著者: Kexin Jiang / You Zheng / Liting Zeng / Ling Wang / Fei Li / Jun Pu / Yingli Lu / Suwen Zhao / Fei Xu /
要旨: Increasing global concerns about psychoactive substance addiction and psychotic disorders highlight the need for comprehensive research into the structure-function relationship governing ligand ...Increasing global concerns about psychoactive substance addiction and psychotic disorders highlight the need for comprehensive research into the structure-function relationship governing ligand recognition between these substances and their receptors in the brain. Recent studies indicate the significant involvement of trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) in the signaling regulation of the hallucinogen lysergic acid diethylamide (LSD) and other antipsychotic drugs. This study presents structures of the TAAR1-Gs protein complex recognizing LSD, which exhibits a polypharmacological profile, and the partial agonist RO5263397, which is a drug candidate for schizophrenia and addiction. Moreover, we elucidate the cross-species recognition and partial activation mechanism for TAAR1, which holds promising implications from a drug discovery perspective. Through mutagenesis, functional studies, and molecular dynamics (MD) simulations, we provide a comprehensive understanding of a versatile TAAR1 pocket in recognizing various ligands as well as in the ligand-free state, underpinning the structural basis of its high adaptability. These findings offer valuable insights for the design of antipsychotic drugs.
履歴
登録2024年6月5日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年7月24日-
マップ公開2024年7月24日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_60427.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_60427.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 249.6 Å		0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 249.6 Å		0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 249.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.832 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.12
最小 - 最大-0.0016532296 - 1.996368
平均 (標準偏差)0.0011780413 (±0.025023723)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 249.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_60427_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_60427_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : The LSD-bound hTAAR1-Gs complex

全体名称: The LSD-bound hTAAR1-Gs complex
要素
  • 複合体: The LSD-bound hTAAR1-Gs complex
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nb35
    • タンパク質・ペプチド: Soluble cytochrome b562,Trace amine-associated receptor 1
  • リガンド: (4~{S})-4-(3-fluoranyl-2-methyl-phenyl)-1,3-oxazolidin-2-amine

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超分子 #1: The LSD-bound hTAAR1-Gs complex

超分子名称: The LSD-bound hTAAR1-Gs complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 28.359992 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGSTVSAEDK AAAERSKMID KNLREDGEKA AAATHRLLLL GADNSGKSTI VKQMRIYHGG SGGSGVNSGI FETKFQVDKV NFHMFDVGA QRDERRKWIQ CFNDVTAIIF VVDSSDYNRL QEALNDFKSI WNNRWLRTIS VILFLNKQDL LAEKVLAGKS K IEDYFPEF ...文字列:
MGSTVSAEDK AAAERSKMID KNLREDGEKA AAATHRLLLL GADNSGKSTI VKQMRIYHGG SGGSGVNSGI FETKFQVDKV NFHMFDVGA QRDERRKWIQ CFNDVTAIIF VVDSSDYNRL QEALNDFKSI WNNRWLRTIS VILFLNKQDL LAEKVLAGKS K IEDYFPEF ARYTTPEDAT PEPGEDPRVT RAKYFIRDEF LRISTASGDG RHYCYPHFTC SVDTENARRI FNDCRDIIQR MH LRQYELL

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 37.915496 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGSLLQSELD QLRQEAEQLK NQIRDARKAC ADATLSQITN NIDPVGRIQM RTRRTLRGHL AKIYAMHWGT DSRLLVSASQ DGKLIIWDS YTTNKVHAIP LRSSWVMTCA YAPSGNYVAC GGLDNICSIY NLKTREGNVR VSRELAGHTG YLSCCRFLDD N QIVTSSGD ...文字列:
MGSLLQSELD QLRQEAEQLK NQIRDARKAC ADATLSQITN NIDPVGRIQM RTRRTLRGHL AKIYAMHWGT DSRLLVSASQ DGKLIIWDS YTTNKVHAIP LRSSWVMTCA YAPSGNYVAC GGLDNICSIY NLKTREGNVR VSRELAGHTG YLSCCRFLDD N QIVTSSGD TTCALWDIET GQQTTTFTGH TGDVMSLSLA PDTRLFVSGA CDASAKLWDV REGMCRQTFT GHESDINAIC FF PNGNAFA TGSDDATCRL FDLRADQELM TYSHDNIICG ITSVSFSKSG RLLLAGYDDF NCNVWDALKA DRAGVLAGHD NRV SCLGVT DDGMAVATGS WDSFLKIWN

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.861143 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFCAI L

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #4: Nb35

分子名称: Nb35 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 15.271938 KDa
組換発現生物種: Escherichia (バクテリア)
配列文字列:
MQVQLQESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF SNYKMNWVRQ APGKGLEWVS DISQSGASIS YTGSVKGRFT ISRDNAKNTL YLQMNSLKP EDTAVYYCAR CPAPFTRDCF DVTSTTYAYR GQGTQVTVSS HHHHHHEPEA

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分子 #5: Soluble cytochrome b562,Trace amine-associated receptor 1

分子名称: Soluble cytochrome b562,Trace amine-associated receptor 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 55.171137 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDKHHHHHH HHHHLEVLFQ GPADLEDNWE TLNDNLKVIE KADNAAQVKD ALTKMRAAAL DAQKATPPK LEDKSPDSPE MKDFRHGFDI LVGQIDDALK LANEGKVKEA QAAAEQLKTT RNAYIQKYLM GQPGNGSAHL C HAITNISH ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDKHHHHHH HHHHLEVLFQ GPADLEDNWE TLNDNLKVIE KADNAAQVKD ALTKMRAAAL DAQKATPPK LEDKSPDSPE MKDFRHGFDI LVGQIDDALK LANEGKVKEA QAAAEQLKTT RNAYIQKYLM GQPGNGSAHL C HAITNISH RNSDWSREVQ ASLYSLMSLI ILATLVGNLI VIISISHFKQ LHTPTNWLLH SMAIVDFLLG CLIMPCSMVR TV ERCWYFG EILCKVHTST DIMLSSASIF HLAFISIDRY CAVCDPLRYK AKINISTILV MILVSWSLPA VYAFGMIFLE LNL KGVEEL YRSQVSDLGG CSPFFSKVSG VLAFMTSFYI PGSVMLFVYY RIYFIAKGQA RSINRTNVQV GLEGKSQAPQ SKET KAAKT LGIMVGVFLV CWCPFFLCTV LDPFLGYVIP PSLNDALYWF GYLNSALNPM VYAFFYPWFR RALKMVLLGK IFQKD SSRS KLFL

UniProtKB: Soluble cytochrome b562, Trace amine-associated receptor 1

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分子 #6: (4~{S})-4-(3-fluoranyl-2-methyl-phenyl)-1,3-oxazolidin-2-amine

分子名称: (4~{S})-4-(3-fluoranyl-2-methyl-phenyl)-1,3-oxazolidin-2-amine
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: A1D8X
分子量理論値: 194.206 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: DIFFRACTION / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.96 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 363775
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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