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万見
- EMDB-54402: Structure of in-vivo formed alpha-synuclein fibrils purified from... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-54402
タイトルStructure of in-vivo formed alpha-synuclein fibrils purified from a M83+/- mouse brain injected with recombinant 1B fibrils
マップデータPostprocessed EM map
試料
  • 複合体: Alpha-synuclein fibril purified from the brain of a 1B-injected M83+/- mouse
    • タンパク質・ペプチド: Alpha-synuclein
キーワードAlpha-synuclein / Prion-like / Fibril / Paired helical filament / PROTEIN FIBRIL
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / : / neutral lipid metabolic process / regulation of acyl-CoA biosynthetic process / negative regulation of dopamine uptake involved in synaptic transmission / negative regulation of norepinephrine uptake / response to desipramine / positive regulation of SNARE complex assembly / positive regulation of hydrogen peroxide catabolic process / supramolecular fiber ...negative regulation of mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / : / neutral lipid metabolic process / regulation of acyl-CoA biosynthetic process / negative regulation of dopamine uptake involved in synaptic transmission / negative regulation of norepinephrine uptake / response to desipramine / positive regulation of SNARE complex assembly / positive regulation of hydrogen peroxide catabolic process / supramolecular fiber / regulation of synaptic vesicle recycling / negative regulation of chaperone-mediated autophagy / mitochondrial membrane organization / regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / positive regulation of protein localization to cell periphery / negative regulation of exocytosis / regulation of glutamate secretion / dopamine biosynthetic process / response to iron(II) ion / SNARE complex assembly / regulation of locomotion / positive regulation of neurotransmitter secretion / negative regulation of dopamine metabolic process / regulation of macrophage activation / positive regulation of inositol phosphate biosynthetic process / regulation of norepinephrine uptake / negative regulation of microtubule polymerization / synaptic vesicle transport / transporter regulator activity / synaptic vesicle priming / dopamine uptake involved in synaptic transmission / protein kinase inhibitor activity / regulation of dopamine secretion / dynein complex binding / mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport / negative regulation of thrombin-activated receptor signaling pathway / positive regulation of receptor recycling / cuprous ion binding / nuclear outer membrane / response to magnesium ion / positive regulation of endocytosis / positive regulation of exocytosis / synaptic vesicle exocytosis / kinesin binding / synaptic vesicle endocytosis / enzyme inhibitor activity / cysteine-type endopeptidase inhibitor activity / negative regulation of serotonin uptake / response to type II interferon / regulation of presynapse assembly / alpha-tubulin binding / beta-tubulin binding / phospholipase binding / behavioral response to cocaine / supramolecular fiber organization / phospholipid metabolic process / cellular response to fibroblast growth factor stimulus / inclusion body / axon terminus / Hsp70 protein binding / cellular response to epinephrine stimulus / response to interleukin-1 / regulation of microtubule cytoskeleton organization / cellular response to copper ion / positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / adult locomotory behavior / SNARE binding / excitatory postsynaptic potential / protein tetramerization / phosphoprotein binding / microglial cell activation / ferrous iron binding / fatty acid metabolic process / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / synapse organization / protein destabilization / PKR-mediated signaling / phospholipid binding / receptor internalization / tau protein binding / long-term synaptic potentiation / terminal bouton / positive regulation of inflammatory response / synaptic vesicle membrane / actin cytoskeleton / growth cone / actin binding / cellular response to oxidative stress / neuron apoptotic process / cell cortex / response to lipopolysaccharide / histone binding / microtubule binding / chemical synaptic transmission / molecular adaptor activity / amyloid fibril formation / negative regulation of neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / oxidoreductase activity
類似検索 - 分子機能
Synuclein / Alpha-synuclein / Synuclein
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法らせん対称体再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.8 Å
データ登録者van den Heuvel L / Burger D / Kashyrina M / de La Seigliere H / Lewis AJ / De Nuccio F / Mohammed I / Verchere J / Feuillie C / Berbon M ...van den Heuvel L / Burger D / Kashyrina M / de La Seigliere H / Lewis AJ / De Nuccio F / Mohammed I / Verchere J / Feuillie C / Berbon M / Arotcarena M / Retailleau A / Bezard E / Canron M / Meissner WG / Loquet A / Bousset L / Poujol C / Nilsson KPR / Laferriere F / Baron T / Lofrumento DD / De Giorgi F / Stahlberg H / Ichas F
資金援助 スイス, フランス, 2件
OrganizationGrant number国
Swiss National Science FoundationIC00I0L-231578 スイス
Agence Nationale de la Recherche (ANR)ANR-24-CE93-0003 フランス
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: Synthetic α-synuclein fibrils replicate in mice causing MSA-like pathology.
著者: Domenic Burger / Marianna Kashyrina / Lukas van den Heuvel / Hortense de La Seiglière / Amanda J Lewis / Francesco De Nuccio / Inayathulla Mohammed / Jérémy Verchère / Cécile Feuillie / ...著者: Domenic Burger / Marianna Kashyrina / Lukas van den Heuvel / Hortense de La Seiglière / Amanda J Lewis / Francesco De Nuccio / Inayathulla Mohammed / Jérémy Verchère / Cécile Feuillie / Mélanie Berbon / Marie-Laure Arotcarena / Aude Retailleau / Erwan Bezard / Marie-Hélène Canron / Wassilios G Meissner / Antoine Loquet / Luc Bousset / Christel Poujol / K Peter R Nilsson / Florent Laferrière / Thierry Baron / Dario Domenico Lofrumento / Francesca De Giorgi / Henning Stahlberg / François Ichas /
要旨: Multiple-system atrophy (MSA) is a rapidly progressive neurodegenerative disease of unknown cause, typically affecting individuals aged 50-60 years and leading to death within a decade. It is ...Multiple-system atrophy (MSA) is a rapidly progressive neurodegenerative disease of unknown cause, typically affecting individuals aged 50-60 years and leading to death within a decade. It is characterized by glial cytoplasmic inclusions (GCIs) composed of fibrillar α-synuclein (aSyn), the formation of which shows parallels with prion propagation. While fibrils extracted from brains of individuals with MSA have been structurally characterized, their ability to replicate in a protein-only manner has been questioned, and their ability to induce GCIs in vivo remains unexplored. By contrast, the synthetic fibril strain 1B, assembled from recombinant human aSyn, self-replicates in vitro and induces GCIs in mice-suggesting direct relevance to MSA-but lacks scrutiny at the atomic scale. Here we report high-resolution structural analyses of 1B fibrils and of fibrils extracted from diseased mice injected with 1B that developed GCIs (1B). We show in vivo that conformational templating enables fibril strain replication, resulting in MSA-like inclusion pathology. Notably, the structures of 1B and 1B are highly similar and mimic the fold of aSyn observed in one protofilament of fibrils isolated from patients with MSA. Moreover, reinjection of crude mouse brain homogenates containing 1B into new mice reproduces the same MSA-like pathology induced by the parent synthetic seed 1B. Our findings identify 1B as a synthetic pathogen capable of self-replication in vivo and reveal structural features of 1B and 1B that may underlie MSA pathology, offering insights for therapeutic strategies.
履歴
登録2025年7月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年7月30日-
マップ公開2025年7月30日-
更新2025年11月19日-
現状2025年11月19日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_54402.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_54402.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Postprocessed EM map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.46 Å/pix.
x 400 pix.
= 585.6 Å		1.46 Å/pix.
x 400 pix.
= 585.6 Å		1.46 Å/pix.
x 400 pix.
= 585.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.464 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.019
最小 - 最大-0.075218976 - 0.11792008
平均 (標準偏差)0.000037732378 (±0.0012426373)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ400400400
Spacing400400400
セルA=B=C: 585.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_54402_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Helically symmetrized EM map

ファイルemd_54402_additional_1.map
注釈Helically symmetrized EM map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map 2 of refinement (unfiltered)

ファイルemd_54402_half_map_1.map
注釈Half map 2 of refinement (unfiltered)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map 1 of refinement (unfiltered)

ファイルemd_54402_half_map_2.map
注釈Half map 1 of refinement (unfiltered)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Alpha-synuclein fibril purified from the brain of a 1B-injected M...

全体名称: Alpha-synuclein fibril purified from the brain of a 1B-injected M83+/- mouse
要素
  • 複合体: Alpha-synuclein fibril purified from the brain of a 1B-injected M83+/- mouse
    • タンパク質・ペプチド: Alpha-synuclein

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超分子 #1: Alpha-synuclein fibril purified from the brain of a 1B-injected M...

超分子名称: Alpha-synuclein fibril purified from the brain of a 1B-injected M83+/- mouse
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 株: Hemizygous A53T alpha-synuclein transgenic line M83
分子量理論値: 14 kDa/nm

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分子 #1: Alpha-synuclein

分子名称: Alpha-synuclein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1
詳細: The fibril was purified from a mouse, this mouse model expresses a humanised version of the alpha-synuclein protein.
コピー数: 6 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 株: Hemizygous A53T alpha-synuclein transgenic line M83 / 器官: Brain
分子量理論値: 6.037906 KDa
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
配列文字列:
VLYVGSKTKE GVVHGVTTVA EKTKEQVTNV GGAVVTGVTA VAQKTVEGAG SIAAATGFVK K

UniProtKB: Alpha-synuclein

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析らせん対称体再構成法
試料の集合状態filament

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClsodium chloride
50.0 mMTris-HClTris-HCl

詳細: 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, pH7.4
グリッドモデル: Quantifoil / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - #0 - Film type ID: 1 / 支持フィルム - #0 - 材質: CARBON / 支持フィルム - #0 - トポロジー: HOLEY ARRAY / 支持フィルム - #0 - Film thickness: 12 / 支持フィルム - #1 - Film type ID: 2 / 支持フィルム - #1 - 材質: CARBON / 支持フィルム - #1 - トポロジー: CONTINUOUS / 支持フィルム - #1 - Film thickness: 5 / 詳細: The grids were not glow-discharged
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 80 % / チャンバー内温度: 293 K / 装置: LEICA EM GP
詳細Sarkosyl-insoluble fraction

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
デジタル化 - サイズ - 横: 4096 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4096 pixel / 撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 42812 / 平均露光時間: 3.04 sec. / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
詳細: Images were collected in movie-mode with a total of 936 frames per movie.
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

詳細A total of 40 movies was selected for manual picking
最終 再構成想定した対称性 - らせんパラメータ - Δz: 2.4 Å
想定した対称性 - らせんパラメータ - ΔΦ: 179.55 °
想定した対称性 - らせんパラメータ - 軸対称性: C1 (非対称)
解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4.0.0) / 使用した粒子像数: 1913
CTF補正ソフトウェア - 名称: CTFFIND (ver. 4.1) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
Segment selection選択した数: 3556
ソフトウェア:
名称詳細
RELION (ver. 4.0.0)Used for manual picking and helical reconstruction
cryoSPARC (ver. 4.7.0)Used for selection of micrographs

詳細: Particles selected by manual picking of fibril start and end points
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
In silico モデル: Initial model was generated with relion_helix_inimodel2d
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain

9euu

chain_id: A, source_name: PDB, initial_model_type: experimental model

9euu

chain_id: B, source_name: PDB, initial_model_type: experimental model
詳細A rigid-body fit was done using ChimeraX and a subsequent jiggle fit and all-atom refinement was done in Coot.
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-9rzf:
Structure of in-vivo formed alpha-synuclein fibrils purified from a M83+/- mouse brain injected with recombinant 1B fibrils

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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