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- EMDB-51988: Cryo-EM structure of inactive human arginine-vasopressin (AVP) V2... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-51988
タイトルCryo-EM structure of inactive human arginine-vasopressin (AVP) V2 receptor (V2R) with tolvaptan
マップデータComposite map of V2R inactive bound to TVP
試料
  • 複合体: Inactive V2R-bril bound to tolvaptan stabillized with anti-BRIL Fab and anti-BRIL Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Light chain
    • タンパク質・ペプチド: Vasopressin V2 receptor,Soluble cytochrome b562
  • リガンド: (R)-Tolvaptan
キーワードGPCR / V2R / TVP / tolvaptan / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


renal water retention / Defective AVP does not bind AVPR2 and causes neurohypophyseal diabetes insipidus (NDI) / Vasopressin-like receptors / regulation of systemic arterial blood pressure by vasopressin / vasopressin receptor activity / hemostasis / telencephalon development / positive regulation of systemic arterial blood pressure / positive regulation of intracellular signal transduction / endocytic vesicle ...renal water retention / Defective AVP does not bind AVPR2 and causes neurohypophyseal diabetes insipidus (NDI) / Vasopressin-like receptors / regulation of systemic arterial blood pressure by vasopressin / vasopressin receptor activity / hemostasis / telencephalon development / positive regulation of systemic arterial blood pressure / positive regulation of intracellular signal transduction / endocytic vesicle / cellular response to hormone stimulus / activation of adenylate cyclase activity / positive regulation of vasoconstriction / response to cytokine / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / electron transport chain / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / G alpha (s) signalling events / periplasmic space / electron transfer activity / endosome / G protein-coupled receptor signaling pathway / iron ion binding / negative regulation of cell population proliferation / positive regulation of cell population proliferation / heme binding / positive regulation of gene expression / perinuclear region of cytoplasm / endoplasmic reticulum / Golgi apparatus / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Vasopressin V2 receptor / Vasopressin receptor / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Soluble cytochrome b562 / Vasopressin V2 receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Escherichia coli (大腸菌)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.5 Å
データ登録者Bous J / Fouillen A / Couvineau P / Orcel H / Mary C / Mendre C / Schulte G / Granier S / Gilles N / Mouillac B
資金援助 フランス, European Union, 3件
OrganizationGrant number国
Agence Nationale de la Recherche (ANR)ANR-19-CE11-0014 フランス
Agence Nationale de la Recherche (ANR)ANR-22-CE44-0021 フランス
H2020 Marie Curie Actions of the European Commission101063049_3D-V2REuropean Union
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Inactive structures of the vasopressin V2 receptor reveal distinct binding modes for Tolvaptan and Mambaquaretin toxin.
著者: Aurélien Fouillen / Julien Bous / Pierre Couvineau / Hélène Orcel / Charline Mary / Lucie Lafleur / Timothé Pierre / Christiane Mendre / Nicolas Gilles / Gunnar Schulte / Sébastien ...著者: Aurélien Fouillen / Julien Bous / Pierre Couvineau / Hélène Orcel / Charline Mary / Lucie Lafleur / Timothé Pierre / Christiane Mendre / Nicolas Gilles / Gunnar Schulte / Sébastien Granier / Bernard Mouillac /
要旨: Inhibitors of the arginine-vasopressin (AVP) V2 receptor (V2R) are key therapeutic compounds for treating hyponatremia or polycystic kidney diseases. Rational drug design based on experimental G ...Inhibitors of the arginine-vasopressin (AVP) V2 receptor (V2R) are key therapeutic compounds for treating hyponatremia or polycystic kidney diseases. Rational drug design based on experimental G protein-coupled receptor structures is a powerful avenue to develop better drugs. So far, the lack of inhibitor-bound V2R structures has impaired this strategy. Here we describe the cryo-electron microscopy structures of the V2R in complex with two selective inverse agonists, the non-peptide Tolvaptan (TVP) and the green mamba snake Mambaquaretin toxin (MQ1). Both ligands bind into the orthosteric binding site but with substantial differences. TVP binds deeper than MQ1, and directly contacts the toggle switch residue W284 in the transmembrane domain 6. The Kunitz-fold toxin displays extensive contacts with extracellular and transmembrane residues. As anticipated from TVP and MQ1 pharmacological properties, both structures represent inactive V2R conformations. Their comparison with those of the active AVP-bound V2R reveals the molecular mechanisms modulating receptor activity. The mini-protein MQ1-bound V2R structure suggests a new pharmacology approach for treating water homeostasis and renal diseases.
履歴
登録2024年11月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年6月4日-
マップ公開2025年6月4日-
更新2025年6月4日-
現状2025年6月4日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_51988.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_51988.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Composite map of V2R inactive bound to TVP
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.02 Å/pix.
x 300 pix.
= 304.56 Å		1.02 Å/pix.
x 300 pix.
= 304.56 Å		1.02 Å/pix.
x 300 pix.
= 304.56 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.0152 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0636
最小 - 最大-0.063148044 - 2.16354
平均 (標準偏差)0.0033549978 (±0.012185872)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 304.56 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Inactive V2R-bril bound to tolvaptan stabillized with anti-BRIL F...

全体名称: Inactive V2R-bril bound to tolvaptan stabillized with anti-BRIL Fab and anti-BRIL Fab Nanobody
要素
  • 複合体: Inactive V2R-bril bound to tolvaptan stabillized with anti-BRIL Fab and anti-BRIL Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Light chain
    • タンパク質・ペプチド: Vasopressin V2 receptor,Soluble cytochrome b562
  • リガンド: (R)-Tolvaptan

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超分子 #1: Inactive V2R-bril bound to tolvaptan stabillized with anti-BRIL F...

超分子名称: Inactive V2R-bril bound to tolvaptan stabillized with anti-BRIL Fab and anti-BRIL Fab Nanobody
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 115 KDa

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分子 #1: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Heavy chain

分子名称: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Heavy chain
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.539314 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EISEVQLVES GGGLVQPGGS LRLSCAASGF NVVDFSLHWV RQAPGKGLEW VAYISSSSGS TSYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSL RAEDTAVYYC ARWGYWPGEP WWKAFDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY F PEPVTVSW ...文字列:
EISEVQLVES GGGLVQPGGS LRLSCAASGF NVVDFSLHWV RQAPGKGLEW VAYISSSSGS TSYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSL RAEDTAVYYC ARWGYWPGEP WWKAFDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY F PEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCD

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分子 #2: anti-BRIL Fab Nanobody

分子名称: anti-BRIL Fab Nanobody / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 15.654138 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
AQPAMAQVQL QESGGGLVQP GGSLRLSCAA SGRTISRYAM SWFRQAPGKE REFVAVARRS GDGAFYADSV QGRFTVSRDD AKNTVYLQM NSLKPEDTAV YYCAIDSDTF YSGSYDYWGQ GTQVTVSSLE DYKDDKHHHH HH

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分子 #3: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Light chain

分子名称: Synthetic antibody, anti-BRIL Fab fragment, Light chain
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.541164 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDEQLKSG TASVVCLLNN FYPREAKVQW KVDNALQSGN S QESVTEQD ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDEQLKSG TASVVCLLNN FYPREAKVQW KVDNALQSGN S QESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRGEC

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分子 #4: Vasopressin V2 receptor,Soluble cytochrome b562

分子名称: Vasopressin V2 receptor,Soluble cytochrome b562 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
分子量理論値: 60.330078 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAWSHPQF EKGGGSGGGS GGGSWSHPQF EKLEVLQGPD YKDDDDAAST TSAVPGHPSL PSLPSQSSQ ERPLDTRDPL LARAELALLS IVFVAVALSN GLVLAALARR GRRGHWAPIH VFIGHLCLAD LAVALFQVLP Q LAWKATDR ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAWSHPQF EKGGGSGGGS GGGSWSHPQF EKLEVLQGPD YKDDDDAAST TSAVPGHPSL PSLPSQSSQ ERPLDTRDPL LARAELALLS IVFVAVALSN GLVLAALARR GRRGHWAPIH VFIGHLCLAD LAVALFQVLP Q LAWKATDR FRGPDALCRA VKYLQMVGMY ASSYMILAMT LDRHRAICRP MLAYRHGSGA HWNRPVLVAW AFSLLLSLPQ LF IFAQRNV EGGSGVTDCW ACFAEPWGRR TYVTWIALMV FVAPTLGIAA CQVLIFREIH ASLVPGPSER PGGRRRGRRT GSP GEGAHV SAAVAKTVRM TLVIVVVYVL CWAPFFLVQL WAAWDPEAPL EGAPFVLLML LASLNSCTNP WIYASFSSSV SSEL RSLLC CARGRTPPSL GPQDESCTTA SSSLAKDTSS ARRQLADLED NWETLNDNLK VIEKADNAAQ VKDALTKMRA AALDA QKAT PPKLEDKSPD SPEMKDFRHG FDILVGQIDD ALKLANEGKV KEAQAAAEQL KTTRNAYIQK YLRARSTL

UniProtKB: Vasopressin V2 receptor, Soluble cytochrome b562

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分子 #5: (R)-Tolvaptan

分子名称: (R)-Tolvaptan / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: A1IT8
分子量理論値: 448.941 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度22 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 278 K / 装置: LEICA EM GP

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 80.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.1) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.1) / 使用した粒子像数: 171151
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.1)
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 4)

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原子モデル構築 1

初期モデルChain - Source name: AlphaFold / Chain - Initial model type: in silico model
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-9hap:
Cryo-EM structure of inactive human arginine-vasopressin (AVP) V2 receptor (V2R) with tolvaptan

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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