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- EMDB-49735: abTCR bound to SAR444200, a novel anti-GPC3 T-cell engager, for t... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-49735
タイトルabTCR bound to SAR444200, a novel anti-GPC3 T-cell engager, for the treatment of GPC3+ solid tumors
マップデータ
試料
  • 複合体: TCRab
    • タンパク質・ペプチド: M1-specific T cell receptor alpha chain
    • タンパク質・ペプチド: M1-specific T cell receptor beta chain
    • タンパク質・ペプチド: 2C04
    • タンパク質・ペプチド: TCE01
キーワードTCR / T-cell receptor / NANOBODY / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


T cell activation involved in immune response / T cell receptor complex / adaptive immune response / cell surface
類似検索 - 分子機能
: / : / T-cell receptor alpha chain, constant domain / Domain of unknown function (DUF1968) / Immunoglobulin V-Type / Immunoglobulin V-set domain / Immunoglobulin V-set domain / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Immunoglobulin C-Type ...: / : / T-cell receptor alpha chain, constant domain / Domain of unknown function (DUF1968) / Immunoglobulin V-Type / Immunoglobulin V-set domain / Immunoglobulin V-set domain / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set / Immunoglobulin C1-set domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold
類似検索 - ドメイン・相同性
M1-specific T cell receptor alpha chain / M1-specific T cell receptor beta chain
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Svidritskiy E / Qiu Y / Yanfeng Z
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not fundedNone
引用ジャーナル: Mol Cancer Ther / 年: 2025
タイトル: Identification and non-clinical characterization of SAR444200, a novel anti-GPC3 NANOBODY® T-cell engager, for the treatment of GPC3+ solid tumors.
著者: Paolo Meoni / Ana Paula B Vintém / Virna F Cortez-Retamozo / Jasper Jacobs / Evelyn De Tavernier / Paola Fiorentini / Diane Van Hoorick / Joseph D Batchelor / Egor Svidritskiy / Yu Qiu / ...著者: Paolo Meoni / Ana Paula B Vintém / Virna F Cortez-Retamozo / Jasper Jacobs / Evelyn De Tavernier / Paola Fiorentini / Diane Van Hoorick / Joseph D Batchelor / Egor Svidritskiy / Yu Qiu / Eline Dejonckheere / Aiqun Li / Lily I Pao / Marie-Ange Buyse /
要旨: T-cell engager (TCE) immunotherapy has demonstrated significant clinical activity in multiple cancers by inducing co-engagement of T-cells and tumor cells, resulting in T-cell activation and T-cell- ...T-cell engager (TCE) immunotherapy has demonstrated significant clinical activity in multiple cancers by inducing co-engagement of T-cells and tumor cells, resulting in T-cell activation and T-cell-dependent cellular cytotoxicity (TDCC) against tumor cells. Current-generation TCEs are predominantly composed of antibody-based binding domains targeting the CD3e molecule of the T-cell antigen receptor (TCR)/CD3 complex on T-cells and a tumor-associated antigen on tumor cells. However, limitations of this approach include cytokine release syndrome and a limited therapeutic window. Here, we report the generation and preclinical evaluation of SAR444200, the first NANOBODY®-based TCE clinical candidate binding to TCRαβ and GPC3 to co-engage T-cells and GPC3+ tumor cells, causing TDCC. SAR444200 bound with nanomolar to picomolar affinity to TCRαβ and GPC3 respectively and induced in vitro TDCC against multiple human tumor cell lines with differential GPC3 expression with picomolar potency. In vivo analysis using human cancer cell line-derived (HuH-7 and HepG2) xenografts in immunodeficient mice showed complete tumor regression at doses starting from 0.7 mg/kg. In exploratory non-human primate studies, intravenous administration of SAR444200 was well tolerated up to 8 mg/kg and exhibited greater than dose-proportional clearances and dose-proportional maximum concentrations across the tested dose range. The highly potent and efficacious activity of SAR444200 in diverse models of GPC3+ tumors and the extremely wide tolerated dose range merits further development of this compound. Furthermore, NANOBODY®-based TCEs developed using an anti-TCRαβ moiety may have specific advantages for the development of TCEs.
履歴
登録2025年3月14日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年10月15日-
マップ公開2025年10月15日-
更新2025年10月15日-
現状2025年10月15日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_49735.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_49735.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 200 pix.
= 166. Å		0.83 Å/pix.
x 200 pix.
= 166. Å		0.83 Å/pix.
x 200 pix.
= 166. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.03
最小 - 最大-0.11968331 - 0.17545629
平均 (標準偏差)0.0002136498 (±0.004383225)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 166.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_49735_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_49735_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : TCRab

全体名称: TCRab
要素
  • 複合体: TCRab
    • タンパク質・ペプチド: M1-specific T cell receptor alpha chain
    • タンパク質・ペプチド: M1-specific T cell receptor beta chain
    • タンパク質・ペプチド: 2C04
    • タンパク質・ペプチド: TCE01

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超分子 #1: TCRab

超分子名称: TCRab / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: M1-specific T cell receptor alpha chain

分子名称: M1-specific T cell receptor alpha chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 21.782236 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QLLEQSPQFL SIQEGENLTV YCNSSSVFSS LQWYRQEPGE GPVLLVTVVT GGEVKKLKRL TFQFGDARKD SSLHITAAQP GDTGLYLCA GAGSQGNLIF GKGTKLSVKP NIQNPDPAVY QLRDSKSSDK SVCLFTDFDS QTNVSQSKDS DVYITDKCVL D MRSMDFKS ...文字列:
QLLEQSPQFL SIQEGENLTV YCNSSSVFSS LQWYRQEPGE GPVLLVTVVT GGEVKKLKRL TFQFGDARKD SSLHITAAQP GDTGLYLCA GAGSQGNLIF GKGTKLSVKP NIQNPDPAVY QLRDSKSSDK SVCLFTDFDS QTNVSQSKDS DVYITDKCVL D MRSMDFKS NSAVAWSNKS DFACANAFNN SIIPEDTFFP S

UniProtKB: M1-specific T cell receptor alpha chain

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分子 #2: M1-specific T cell receptor beta chain

分子名称: M1-specific T cell receptor beta chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 27.555459 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DGGITQSPKY LFRKEGQNVT LSCEQNLNHD AMYWYRQDPG QGLRLIYYSQ IVNDFQKGDI AEGYSVSREK KESFPLTVTS AQKNPTAFY LCASSSRSSY EQYFGPGTRL TVTEDLKNVF PPEVAVFEPS EAEISHTQKA TLVCLATGFY PDHVELSWWV N GKEVHSGV ...文字列:
DGGITQSPKY LFRKEGQNVT LSCEQNLNHD AMYWYRQDPG QGLRLIYYSQ IVNDFQKGDI AEGYSVSREK KESFPLTVTS AQKNPTAFY LCASSSRSSY EQYFGPGTRL TVTEDLKNVF PPEVAVFEPS EAEISHTQKA TLVCLATGFY PDHVELSWWV N GKEVHSGV CTDPQPLKEQ PALNDSRYSL SSRLRVSATF WQNPRNHFRC QVQFYGLSEN DEWTQDRAKP VTQIVSAEAW GR AD

UniProtKB: M1-specific T cell receptor beta chain

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分子 #3: 2C04

分子名称: 2C04 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 12.562209 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
VQLVESGGGL VQAGGSLRLS CAASGSIVGI HSVGWYRQVP GRQRELVATI VTDTGTHYRD FVKGRFTISR DIAKNTLYLQ MNSLQPEDT AVYYCYFNLI RGRYWAQGTL VTVSS

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分子 #4: TCE01

分子名称: TCE01 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 13.061505 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
DVQLVESGGG VVQPGGSLRL SCVASGYVHK INFYGWYRQA PGKEREKVAH ISIGDQTDYA DSAKGRFTIS RDESKNTVYL QMNSLRPED TAAYYCRALS RIWPYDYWGQ GTLVTVSS

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態2D array

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)
平均電子線量: 80.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: NONE
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 95366
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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