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- EMDB-48288: Human NLRP3 complex with compound 2 in the closed hexamer -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-48288
タイトルHuman NLRP3 complex with compound 2 in the closed hexamer
マップデータ
試料
  • 複合体: Human NLRP3 complex with compound 2
    • タンパク質・ペプチド: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: (2P)-2-(4-{[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]amino}-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol
キーワードNLRP3 / cryo-EM / small molecule inhibitor / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


molecular sensor activity / detection of biotic stimulus / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / cysteine-type endopeptidase activator activity / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex ...molecular sensor activity / detection of biotic stimulus / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / cysteine-type endopeptidase activator activity / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / osmosensory signaling pathway / peptidoglycan binding / phosphatidylinositol-4-phosphate binding / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / pattern recognition receptor signaling pathway / negative regulation of interleukin-1 beta production / pyroptotic inflammatory response / positive regulation of interleukin-4 production / microtubule organizing center / negative regulation of acute inflammatory response / The NLRP3 inflammasome / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / protein maturation / signaling adaptor activity / positive regulation of interleukin-1 beta production / molecular condensate scaffold activity / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / defense response / Cytoprotection by HMOX1 / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / protein homooligomerization / ADP binding / negative regulation of inflammatory response / cellular response to virus / Metalloprotease DUBs / positive regulation of inflammatory response / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / cellular response to lipopolysaccharide / regulation of inflammatory response / protein-macromolecule adaptor activity / DNA-binding transcription factor binding / molecular adaptor activity / sequence-specific DNA binding / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / apoptotic process / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / endoplasmic reticulum / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP hydrolysis activity / mitochondrion / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / DAPIN domain profile. ...NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / DAPIN domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / NACHT nucleoside triphosphatase / NACHT domain / NACHT-NTPase domain profile. / Leucine rich repeat, ribonuclease inhibitor type / Leucine Rich repeat / Death-like domain superfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.93 Å
データ登録者Mammoliti O / Carbajo RJ / Perez-Benito L / Yu X
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: Discovery of Potent and Brain-Penetrant Bicyclic NLRP3 Inhibitors with Peripheral and Central In Vivo Activity.
著者: Oscar Mammoliti / Rodrigo Carbajo / Laura Perez-Benito / Xiaodi Yu / Marion L C Prieri / Leonardo Bontempi / Sofie Embrechts / Ine Paesmans / Michela Bassi / Anindya Bhattacharya / Santiago ...著者: Oscar Mammoliti / Rodrigo Carbajo / Laura Perez-Benito / Xiaodi Yu / Marion L C Prieri / Leonardo Bontempi / Sofie Embrechts / Ine Paesmans / Michela Bassi / Anindya Bhattacharya / Santiago Cañellas / Saskia De Hoog / Samuël Demin / Harrie J M Gijsen / Geerwin Hache / Tom Jacobs / Soufyan Jerhaoui / Joseph Leenaerts / Ferdinand H Lutter / Michel Mahieu / Rosalie Matico / Robyn Miller / Daniel Oehlrich / Mathieu Perrier / Pavel Ryabchuk / Wim Schepens / Sujata Sharma / Marijke Somers / Javier Suarez / Michel Surkyn / Nina Van Opdenbosch / Tinne Verhulst / Astrid Bottelbergs /
要旨: NLRP3 is a danger sensor protein responsible for inflammasome activation. This leads to pro-inflammatory cytokines release, like IL-1β, and pyroptosis, a regulated cell death. Mounting evidence ...NLRP3 is a danger sensor protein responsible for inflammasome activation. This leads to pro-inflammatory cytokines release, like IL-1β, and pyroptosis, a regulated cell death. Mounting evidence associates excessive NLRP3 activation to neurodegenerative conditions, such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Thus, NLRP3 inhibitors could potentially provide therapeutic benefit for these disorders. We describe here the evolution of inhibitors relying on a pyridazine-based motif for their key interactions with NLRP3. A Cryo-EM structure helped optimizing protein-ligand complementarity. Subsequently, conformational NMR studies pointed the efforts toward 5,6-bicyclic cores that allowed a balance between brain penetration and undesirable properties, such as hERG inhibition. The effort culminated in compound , which showed moderate (mouse) to good (rat) brain penetration and was active at low dose in an LPS challenge model. Importantly, an earlier compound was active in a central neuroinflammation model providing a valuable proof of concept for NLRP3 inhibition.
履歴
登録2024年12月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年2月26日-
マップ公開2025年2月26日-
更新2025年3月12日-
現状2025年3月12日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_48288.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_48288.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 266.24 Å		0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 266.24 Å		0.83 Å/pix.
x 320 pix.
= 266.24 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.832 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.141
最小 - 最大-2.633523 - 3.1779583
平均 (標準偏差)0.0075358297 (±0.055748764)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 266.24 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: #1

ファイルemd_48288_additional_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_48288_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_48288_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human NLRP3 complex with compound 2

全体名称: Human NLRP3 complex with compound 2
要素
  • 複合体: Human NLRP3 complex with compound 2
    • タンパク質・ペプチド: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: (2P)-2-(4-{[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]amino}-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol

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超分子 #1: Human NLRP3 complex with compound 2

超分子名称: Human NLRP3 complex with compound 2 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3

分子名称: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
EC番号: 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 118.323531 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKMASTRCKL ARYLEDLEDV DLKKFKMHLE DYPPQKGCIP LPRGQTEKAD HVDLATLMID FNGEEKAWAM AVWIFAAINR RDLYEKAKR DEPKWGSDNA RVSNPTVICQ EDSIEEEWMG LLEYLSRISI CKMKKDYRKK YRKYVRSRFQ CIEDRNARLG E SVSLNKRY ...文字列:
MKMASTRCKL ARYLEDLEDV DLKKFKMHLE DYPPQKGCIP LPRGQTEKAD HVDLATLMID FNGEEKAWAM AVWIFAAINR RDLYEKAKR DEPKWGSDNA RVSNPTVICQ EDSIEEEWMG LLEYLSRISI CKMKKDYRKK YRKYVRSRFQ CIEDRNARLG E SVSLNKRY TRLRLIKEHR SQQEREQELL AIGKTKTCES PVSPIKMELL FDPDDEHSEP VHTVVFQGAA GIGKTILARK MM LDWASGT LYQDRFDYLF YIHCREVSLV TQRSLGDLIM SCCPDPNPPI HKIVRKPSRI LFLMDGFDEL QGAFDEHIGP LCT DWQKAE RGDILLSSLI RKKLLPEASL LITTRPVALE KLQHLLDHPR HVEILGFSEA KRKEYFFKYF SDEAQARAAF SLIQ ENEVL FTMCFIPLVC WIVCTGLKQQ MESGKSLAQT SKTTTAVYVF FLSSLLQPRG GSQEHGLCAH LWGLCSLAAD GIWNQ KILF EESDLRNHGL QKADVSAFLR MNLFQKEVDC EKFYSFIHMT FQEFFAAMYY LLEEEKEGRT NVPGSRLKLP SRDVTV LLE NYGKFEKGYL IFVVRFLFGL VNQERTSYLE KKLSCKISQQ IRLELLKWIE VKAKAKKLQI QPSQLELFYC LYEMQEE DF VQRAMDYFPK IEINLSTRMD HMVSSFCIEN CHRVESLSLG FLHNMPKEEE EEEKEGRHLD MVQCVLPSSS HAACSHGL V NSHLTSSFCR GLFSVLSTSQ SLTELDLSDN SLGDPGMRVL CETLQHPGCN IRRLWLGRCG LSHECCFDIS LVLSSNQKL VELDLSDNAL GDFGIRLLCV GLKHLLCNLK KLWLVSCCLT SACCQDLASV LSTSHSLTRL YVGENALGDS GVAILCEKAK NPQCNLQKL GLVNSGLTSV CCSALSSVLS TNQNLTHLYL RGNTLGDKGI KLLCEGLLHP DCKLQVLELD NCNLTSHCCW D LSTLLTSS QSLRKLSLGN NDLGDLGVMM FCEVLKQQSC LLQNLGLSEM YFNYETKSAL ETLQEEKPEL TVVFEPSW

UniProtKB: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3

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分子 #2: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: ATP
分子量理論値: 507.181 Da
Chemical component information

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #3: (2P)-2-(4-{[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]amino}-6,7-dihydro-5H-cyc...

分子名称: (2P)-2-(4-{[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]amino}-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A1BLP
分子量理論値: 392.418 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 52.34 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.93 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 407363
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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