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- PDB-9mgy: Cryo-EM structure of Human NLRP3 complex with compound 1 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9mgy
タイトルCryo-EM structure of Human NLRP3 complex with compound 1
要素NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
キーワードIMMUNE SYSTEM / NLRP3 / cryo-EM / small molecule inhibitor / inflammasome
機能・相同性
機能・相同性情報


detection of biotic stimulus / molecular sensor activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / cysteine-type endopeptidase activator activity ...detection of biotic stimulus / molecular sensor activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / cysteine-type endopeptidase activator activity / peptidoglycan binding / osmosensory signaling pathway / phosphatidylinositol-4-phosphate binding / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / pattern recognition receptor signaling pathway / negative regulation of interleukin-1 beta production / pyroptotic inflammatory response / positive regulation of interleukin-4 production / negative regulation of acute inflammatory response / microtubule organizing center / The NLRP3 inflammasome / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / signaling adaptor activity / protein maturation / positive regulation of interleukin-1 beta production / molecular condensate scaffold activity / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / defense response / : / Cytoprotection by HMOX1 / protein homooligomerization / ADP binding / cellular response to virus / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / negative regulation of inflammatory response / Metalloprotease DUBs / positive regulation of inflammatory response / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / cellular response to lipopolysaccharide / regulation of inflammatory response / protein-macromolecule adaptor activity / sequence-specific DNA binding / DNA-binding transcription factor binding / molecular adaptor activity / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / apoptotic process / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / endoplasmic reticulum / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP hydrolysis activity / mitochondrion / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / NACHT nucleoside triphosphatase ...NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / NACHT nucleoside triphosphatase / NACHT domain / DAPIN domain profile. / NACHT-NTPase domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / Leucine rich repeat, ribonuclease inhibitor type / Leucine Rich repeat / Death-like domain superfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Mammoliti, O. / Carbajo, R.J. / Perez-Benito, L. / Yu, X. / Prieri, M.L.C. / Bontempi, L. / Embrechts, S. / Paesmans, I. / Bassi, M. / Bhattacharya, A. ...Mammoliti, O. / Carbajo, R.J. / Perez-Benito, L. / Yu, X. / Prieri, M.L.C. / Bontempi, L. / Embrechts, S. / Paesmans, I. / Bassi, M. / Bhattacharya, A. / Roman, S.C. / Hoog, S.D. / Demin, S. / Gijsen, H.J.M. / Hache, G. / Jacobs, T. / Jerhaoui, S. / Leenaerts, J. / Lutter, F.H. / Matico, R. / Oehlrich, D. / Perrier, M. / Ryabchuk, P. / Schepens, W. / Sharma, S. / Somers, M. / Suarez, J. / Surkyn, M. / Opdenbosch, N.V. / Verhulst, T. / Bottelbergs, A.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: Discovery of Potent and Brain-Penetrant Bicyclic NLRP3 Inhibitors with Peripheral and Central In Vivo Activity.
著者: Oscar Mammoliti / Rodrigo Carbajo / Laura Perez-Benito / Xiaodi Yu / Marion L C Prieri / Leonardo Bontempi / Sofie Embrechts / Ine Paesmans / Michela Bassi / Anindya Bhattacharya / Santiago ...著者: Oscar Mammoliti / Rodrigo Carbajo / Laura Perez-Benito / Xiaodi Yu / Marion L C Prieri / Leonardo Bontempi / Sofie Embrechts / Ine Paesmans / Michela Bassi / Anindya Bhattacharya / Santiago Cañellas / Saskia De Hoog / Samuël Demin / Harrie J M Gijsen / Geerwin Hache / Tom Jacobs / Soufyan Jerhaoui / Joseph Leenaerts / Ferdinand H Lutter / Michel Mahieu / Rosalie Matico / Robyn Miller / Daniel Oehlrich / Mathieu Perrier / Pavel Ryabchuk / Wim Schepens / Sujata Sharma / Marijke Somers / Javier Suarez / Michel Surkyn / Nina Van Opdenbosch / Tinne Verhulst / Astrid Bottelbergs /
要旨: NLRP3 is a danger sensor protein responsible for inflammasome activation. This leads to pro-inflammatory cytokines release, like IL-1β, and pyroptosis, a regulated cell death. Mounting evidence ...NLRP3 is a danger sensor protein responsible for inflammasome activation. This leads to pro-inflammatory cytokines release, like IL-1β, and pyroptosis, a regulated cell death. Mounting evidence associates excessive NLRP3 activation to neurodegenerative conditions, such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Thus, NLRP3 inhibitors could potentially provide therapeutic benefit for these disorders. We describe here the evolution of inhibitors relying on a pyridazine-based motif for their key interactions with NLRP3. A Cryo-EM structure helped optimizing protein-ligand complementarity. Subsequently, conformational NMR studies pointed the efforts toward 5,6-bicyclic cores that allowed a balance between brain penetration and undesirable properties, such as hERG inhibition. The effort culminated in compound , which showed moderate (mouse) to good (rat) brain penetration and was active at low dose in an LPS challenge model. Importantly, an earlier compound was active in a central neuroinflammation model providing a valuable proof of concept for NLRP3 inhibition.
履歴
登録2024年12月11日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年2月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月26日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月26日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月26日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月26日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月26日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年3月12日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
C: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)119,1833
ポリマ－118,3241
非ポリマー8602
水1267
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 / Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced ...Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced autoinflammatory syndrome 1 protein / Cryopyrin / PYRIN-containing APAF1-like protein 1


分子量: 118323.531 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NLRP3, C1orf7, CIAS1, NALP3, PYPAF1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q96P20, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
#2: 化合物 ChemComp-ATP / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE


分子量: 507.181 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H16N5O13P3 / コメント: ATP, エネルギー貯蔵分子*YM
#3: 化合物 ChemComp-A1BLR / (2M)-2-(6-{[(3R)-1-methylpiperidin-3-yl]amino}pyridazin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol


分子量: 352.354 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H19F3N4O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: NLRP3 hexamer / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 52.34 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 424304 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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