[日本語] English
万見
- EMDB-47930: Cryo-EM structure of the human KCa3.1/calmodulin channel in compl... -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-47930
タイトルCryo-EM structure of the human KCa3.1/calmodulin channel in complex with Ca2+ and 1,4-dihydropyridine (DHP-103)
マップデータSmall-conductance Ca2 -activated K channels bound to 1,4-dihydropyridine (DHP-103)
試料
  • 複合体: Human SK4-CaM channel complex in the presence of calcium.
    • タンパク質・ペプチド: Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4
    • タンパク質・ペプチド: Calmodulin-1
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: CALCIUM ION
キーワードIon channel / Membrane protein / Ca-binding protein / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


intermediate conductance calcium-activated potassium channel activity / saliva secretion / small conductance calcium-activated potassium channel activity / stabilization of membrane potential / Ca2+ activated K+ channels / macropinocytosis / calcium-activated potassium channel activity / regulation of calcium ion import across plasma membrane / establishment of protein localization to mitochondrial membrane / type 3 metabotropic glutamate receptor binding ...intermediate conductance calcium-activated potassium channel activity / saliva secretion / small conductance calcium-activated potassium channel activity / stabilization of membrane potential / Ca2+ activated K+ channels / macropinocytosis / calcium-activated potassium channel activity / regulation of calcium ion import across plasma membrane / establishment of protein localization to mitochondrial membrane / type 3 metabotropic glutamate receptor binding / positive regulation of potassium ion transmembrane transport / establishment of protein localization to membrane / cell volume homeostasis / phospholipid translocation / nitric-oxide synthase binding / organelle localization by membrane tethering / mitochondrion-endoplasmic reticulum membrane tethering / autophagosome membrane docking / regulation of synaptic vesicle exocytosis / presynaptic endocytosis / regulation of cardiac muscle cell action potential / positive regulation of T cell receptor signaling pathway / negative regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity / calcineurin-mediated signaling / regulation of synaptic vesicle endocytosis / protein phosphatase activator activity / postsynaptic cytosol / adenylate cyclase binding / regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity / immune system process / catalytic complex / potassium channel activity / detection of calcium ion / regulation of cardiac muscle contraction / phosphatidylinositol 3-kinase binding / presynaptic cytosol / calcium channel inhibitor activity / cellular response to interferon-beta / regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / titin binding / voltage-gated potassium channel complex / calcium channel regulator activity / potassium ion transmembrane transport / sperm midpiece / calcium channel complex / calyx of Held / nitric-oxide synthase regulator activity / response to amphetamine / adenylate cyclase activator activity / regulation of heart rate / protein serine/threonine kinase activator activity / sarcomere / regulation of cytokinesis / positive regulation of protein secretion / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / spindle microtubule / establishment of localization in cell / defense response / potassium ion transport / Schaffer collateral - CA1 synapse / cellular response to type II interferon / ruffle membrane / response to calcium ion / spindle pole / calcium ion transport / calcium-dependent protein binding / G2/M transition of mitotic cell cycle / myelin sheath / growth cone / protein phosphatase binding / protein homotetramerization / vesicle / transmembrane transporter binding / calmodulin binding / neuron projection / protein domain specific binding / neuronal cell body / centrosome / calcium ion binding / protein kinase binding / protein homodimerization activity / protein-containing complex / mitochondrion / nucleoplasm / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Calmodulin-binding domain / Potassium channel, calcium-activated, SK / SK, calmodulin-binding domain superfamily / Calmodulin binding domain / Calcium-activated SK potassium channel / Calmodulin binding domain / Potassium channel domain / Ion channel / : / EF-hand domain pair ...Calmodulin-binding domain / Potassium channel, calcium-activated, SK / SK, calmodulin-binding domain superfamily / Calmodulin binding domain / Calcium-activated SK potassium channel / Calmodulin binding domain / Potassium channel domain / Ion channel / : / EF-hand domain pair / EF-hand, calcium binding motif / EF-Hand 1, calcium-binding site / EF-hand calcium-binding domain. / EF-hand calcium-binding domain profile. / EF-hand domain / EF-hand domain pair
類似検索 - ドメイン・相同性
Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4 / Calmodulin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.5 Å
データ登録者Nam YW / Zhang M
資金援助 米国, 4件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)4R33 NS101182-03 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)1R15 NS130420-01A1 米国
American Heart Association23AIREA1039423 米国
American Heart Association24CDA1260237 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Design and structural basis of selective 1,4-dihydropyridine inhibitors of the calcium-activated potassium channel K3.1.
著者: Seow Theng Ong / Young-Woo Nam / Joshua A Nasburg / Alena Ramanishka / Xuan Rui Ng / Zhong Zhuang / Stephanie Shee Min Goay / Hai M Nguyen / Latika Singh / Vikrant Singh / Alicia Rivera / M ...著者: Seow Theng Ong / Young-Woo Nam / Joshua A Nasburg / Alena Ramanishka / Xuan Rui Ng / Zhong Zhuang / Stephanie Shee Min Goay / Hai M Nguyen / Latika Singh / Vikrant Singh / Alicia Rivera / M Elaine Eyster / Yang Xu / Seth L Alper / Heike Wulff / Miao Zhang / K George Chandy /
要旨: The 1,4-dihydropyridines, drugs with well-established bioavailability and toxicity profiles, have proven efficacy in treating human hypertension, peripheral vascular disorders, and coronary artery ...The 1,4-dihydropyridines, drugs with well-established bioavailability and toxicity profiles, have proven efficacy in treating human hypertension, peripheral vascular disorders, and coronary artery disease. Every 1,4-dihydropyridine in clinical use blocks L-type voltage-gated calcium channels. We now report our development, using selective optimization of a side activity (SOSA), of a class of 1,4-dihydropyridines that selectively and potently inhibit the intermediate-conductance calcium-activated K channel K3.1, a validated therapeutic target for diseases affecting many organ systems. One of these 1,4-dihydropyridines, DHP-103, blocked K3.1 with an IC of 6 nM and exhibited exquisite selectivity over calcium channels and a panel of >100 additional molecular targets. Using high-resolution structure determination by cryogenic electron microscopy together with mutagenesis and electrophysiology, we delineated the drug binding pocket for DHP-103 within the water-filled central cavity of the K3.1 channel pore, where bound drug directly impedes ion permeation. DHP-103 inhibited gain-of-function mutant K3.1 channels that cause hereditary xerocytosis, suggesting its potential use as a therapeutic for this hemolytic anemia. In a rat model of acute ischemic stroke, the second leading cause of death worldwide, DHP-103 administered 12 h postischemic insult in proof-of-concept studies reduced infarct volume, improved balance beam performance (measure of proprioception) and decreased numbers of activated microglia in infarcted areas. K3.1-selective 1,4-dihydropyridines hold promise for the many diseases for which K3.1 has been experimentally confirmed as a therapeutic target.
履歴
登録2024年11月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月16日-
マップ公開2025年4月16日-
更新2025年5月7日-
現状2025年5月7日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

-
構造の表示

添付画像

emd_47930.png

ダウンロードとリンク

-
マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_47930.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 476.8 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Small-conductance Ca2 -activated K channels bound to 1,4-dihydropyridine (DHP-103)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
0.86 Å/pix.
x 500 pix.
= 430. Å		0.86 Å/pix.
x 500 pix.
= 430. Å		0.86 Å/pix.
x 500 pix.
= 430. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.86 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 5.0
最小 - 最大-58.407299999999999 - 71.732110000000006
平均 (標準偏差)0.000000000001141 (±1.0)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin000
サイズ500500500
Spacing500500500
セルA=B=C: 430.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

-
添付データ

-
ハーフマップ: Half map of Small-conductance Ca2 -activated K channels...

ファイルemd_47930_half_map_1.map
注釈Half map of Small-conductance Ca2 -activated K channels bound to 1,4-dihydropyridine (DHP-103)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: Half map of Small-conductance Ca2 -activated K channels...

ファイルemd_47930_half_map_2.map
注釈Half map of Small-conductance Ca2 -activated K channels bound to 1,4-dihydropyridine (DHP-103)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
試料の構成要素

-
全体 : Human SK4-CaM channel complex in the presence of calcium.

全体名称: Human SK4-CaM channel complex in the presence of calcium.
要素
  • 複合体: Human SK4-CaM channel complex in the presence of calcium.
    • タンパク質・ペプチド: Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4
    • タンパク質・ペプチド: Calmodulin-1
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: CALCIUM ION

-
超分子 #1: Human SK4-CaM channel complex in the presence of calcium.

超分子名称: Human SK4-CaM channel complex in the presence of calcium.
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 231.66 KDa

-
分子 #1: Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4

分子名称: Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 42.598633 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: LGALRRRKRL LEQEKSLAGW ALVLAGTGIG LMVLHAEMLW FGGCSWALYL FLVKCTISIS TFLLLCLIVA FHAKEVQLFM TDNGLRDWR VALTGRQAAQ IVLELVVCGL HPAPVRGPPC VQDLGAPLTS PQPWPGFLGQ GEALLSLAML LRLYLVPRAV L LRSGVLLN ...文字列:
LGALRRRKRL LEQEKSLAGW ALVLAGTGIG LMVLHAEMLW FGGCSWALYL FLVKCTISIS TFLLLCLIVA FHAKEVQLFM TDNGLRDWR VALTGRQAAQ IVLELVVCGL HPAPVRGPPC VQDLGAPLTS PQPWPGFLGQ GEALLSLAML LRLYLVPRAV L LRSGVLLN ASYRSIGALN QVRFRHWFVA KLYMNTHPGR LLLGLTLGLW LTTAWVLSVA ERQAVNATGH LSDTLWLIPI TF LTIGYGD VVPGTMWGKI VCLCTGVMGV CCTALLVAVV ARKLEFNKAE KHVHNFMMDI QYTKEMKESA ARVLQEAWMF YKH TRRKES HAARRHQRKL LAAINAFRQV RLKHRKLREQ VNSMVDISKM HMILYDLQQN LS

UniProtKB: Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4

-
分子 #2: Calmodulin-1

分子名称: Calmodulin-1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 16.406004 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
QLTEEQIAEF KEAFSLFDKD GDGTITTKEL GTVMRSLGQN PTEAELQDMI NEVDADGNGT IDFPEFLTMM ARKMKDTDSE EEIREAFRV FDKDGNGYIS AAELRHVMTN LGEKLTDEEV DEMIREADID GDGQVNYEEF VQMMTA

UniProtKB: Calmodulin-1

-
分子 #3: POTASSIUM ION

分子名称: POTASSIUM ION / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 5 / 式: K
分子量理論値: 39.098 Da

-
分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 12 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

-
実験情報

-
構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

-
試料調製

濃度2 mg/mL
緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

-
電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
最大 デフォーカス（公称値）: 2.3000000000000003 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 1.3 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

+
画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6cnn

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 109449
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る