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万見
- EMDB-47520: GluA2-gamma2 complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-47520
タイトルGluA2-gamma2 complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
マップデータFull map
試料
  • 複合体: GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
    • タンパク質・ペプチド: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
  • タンパク質・ペプチド: Isoform Flip of Glutamate receptor 2
  • リガンド: Memantine
  • リガンド: GLUTAMIC ACID
  • リガンド: CYCLOTHIAZIDE
キーワードligand-gated ion channel / ionotropic glutamate receptor / ampa receptor / ion channel / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Presynaptic depolarization and calcium channel opening / LGI-ADAM interactions / Trafficking of AMPA receptors / eye blink reflex / positive regulation of protein localization to basolateral plasma membrane / cerebellar mossy fiber / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / regulation of AMPA receptor activity / membrane hyperpolarization / nervous system process ...Presynaptic depolarization and calcium channel opening / LGI-ADAM interactions / Trafficking of AMPA receptors / eye blink reflex / positive regulation of protein localization to basolateral plasma membrane / cerebellar mossy fiber / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / regulation of AMPA receptor activity / membrane hyperpolarization / nervous system process / protein targeting to membrane / voltage-gated calcium channel complex / spine synapse / dendritic spine neck / dendritic spine head / cellular response to amine stimulus / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / neuromuscular junction development / perisynaptic space / Activation of AMPA receptors / ligand-gated monoatomic cation channel activity / AMPA glutamate receptor activity / transmission of nerve impulse / response to lithium ion / Trafficking of GluR2-containing AMPA receptors / kainate selective glutamate receptor activity / cellular response to glycine / AMPA glutamate receptor complex / extracellularly glutamate-gated ion channel activity / immunoglobulin binding / asymmetric synapse / ionotropic glutamate receptor complex / conditioned place preference / regulation of receptor recycling / membrane depolarization / glutamate receptor binding / Unblocking of NMDA receptors, glutamate binding and activation / positive regulation of synaptic transmission / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / voltage-gated calcium channel activity / response to fungicide / cytoskeletal protein binding / glutamate-gated receptor activity / regulation of long-term synaptic depression / extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / cellular response to brain-derived neurotrophic factor stimulus / glutamate-gated calcium ion channel activity / presynaptic active zone membrane / somatodendritic compartment / dendrite membrane / ionotropic glutamate receptor binding / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / ionotropic glutamate receptor signaling pathway / dendrite cytoplasm / synaptic membrane / hippocampal mossy fiber to CA3 synapse / dendritic shaft / SNARE binding / regulation of membrane potential / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / synaptic transmission, glutamatergic / protein tetramerization / PDZ domain binding / establishment of protein localization / response to calcium ion / postsynaptic density membrane / cerebral cortex development / modulation of chemical synaptic transmission / receptor internalization / Schaffer collateral - CA1 synapse / terminal bouton / synaptic vesicle / synaptic vesicle membrane / presynapse / signaling receptor activity / amyloid-beta binding / growth cone / presynaptic membrane / scaffold protein binding / perikaryon / chemical synaptic transmission / dendritic spine / postsynaptic membrane / neuron projection / postsynaptic density / axon / external side of plasma membrane / neuronal cell body / dendrite / synapse / protein kinase binding / protein-containing complex binding / glutamatergic synapse / cell surface / endoplasmic reticulum / protein-containing complex / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Voltage-dependent calcium channel, gamma-2 subunit / : / PMP-22/EMP/MP20/Claudin family / Voltage-dependent calcium channel, gamma subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin superfamily / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ligand-gated ion channel ...Voltage-dependent calcium channel, gamma-2 subunit / : / PMP-22/EMP/MP20/Claudin family / Voltage-dependent calcium channel, gamma subunit / PMP-22/EMP/MP20/Claudin superfamily / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ligand-gated ion channel / : / Ionotropic glutamate receptor / Eukaryotic homologues of bacterial periplasmic substrate binding proteins. / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit / Glutamate receptor 2
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.3 Å
データ登録者Montano Romero A / Carrillo E / Jayaraman V / Twomey EC
資金援助 米国, 4件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM154904 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM122528 米国
Other privateKinship Foundation 22098168 米国
Other privateDiana Helis Henry Medical Research Foundation 142548 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Memantine inhibits calcium-permeable AMPA receptors.
著者: Elisa Carrillo / Alejandra Montaño Romero / Cuauhtemoc U Gonzalez / Andreea L Turcu / Santiago Vázquez / Edward C Twomey / Vasanthi Jayaraman /
要旨: Memantine is an US Food and Drug Administration (FDA) approved drug that is thought to selectively inhibit NMDA-subtype of ionotropic glutamate receptors (NMDARs). NMDARs enable calcium influx into ...Memantine is an US Food and Drug Administration (FDA) approved drug that is thought to selectively inhibit NMDA-subtype of ionotropic glutamate receptors (NMDARs). NMDARs enable calcium influx into neurons and are critical for normal brain function. However, increasing evidence shows that calcium influx in neurological diseases is augmented by calcium-permeable AMPA-subtype ionotropic glutamate receptors (AMPARs). Here, we demonstrate that these calcium-permeable AMPARs (CP-AMPARs) are inhibited by memantine. Electrophysiology unveils that memantine inhibition of CP-AMPARs is dependent on their calcium permeability and the presence of their neuronal auxiliary subunit transmembrane AMPAR regulatory proteins (TARPs). Through cryo-electron microscopy we elucidate that memantine blocks CP-AMPAR ion channels in a unique mechanism of action from NMDARs. Furthermore, we demonstrate that memantine inhibits a gain of function AMPAR mutation found in a patient with a neurodevelopmental disorder. Our findings unlock potential exploitation of this site to design more specific drugs targeting CP-AMPARs.
履歴
登録2024年10月25日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年6月25日-
マップ公開2025年6月25日-
更新2025年7月16日-
現状2025年7月16日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_47520.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_47520.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 421.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Full map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.93 Å/pix.
x 480 pix.
= 446.4 Å		0.93 Å/pix.
x 480 pix.
= 446.4 Å		0.93 Å/pix.
x 480 pix.
= 446.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.93 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.08
最小 - 最大-0.433818 - 0.65146375
平均 (標準偏差)0.0007355619 (±0.009389058)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ480480480
Spacing480480480
セルA=B=C: 446.4 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: Local TMD map

ファイルemd_47520_additional_1.map
注釈Local TMD map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Local TMD half map 1

ファイルemd_47520_additional_2.map
注釈Local TMD half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Local TMD half map 2

ファイルemd_47520_additional_3.map
注釈Local TMD half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_47520_half_map_1.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_47520_half_map_2.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclo...

全体名称: GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
要素
  • 複合体: GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
    • タンパク質・ペプチド: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit
  • タンパク質・ペプチド: Isoform Flip of Glutamate receptor 2
  • リガンド: Memantine
  • リガンド: GLUTAMIC ACID
  • リガンド: CYCLOTHIAZIDE

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超分子 #1: GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclo...

超分子名称: GluA2-TARPgamma2 Complex bound to memantine, glutamate, and cyclothiazide
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #2
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)

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分子 #1: Isoform Flip of Glutamate receptor 2

分子名称: Isoform Flip of Glutamate receptor 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 90.967711 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: NSIQIGGLFP RGADQEYSAF RVGMVQFSTS EFRLTPHIDN LEVANSFAVT NAFCSQFSRG VYAIFGFYDK KSVNTITSFC GTLHVSFIT PSFPTDGTHP FVIQMRPDLK GALLSLIEYY QWDKFAYLYD SDRGLSTLQA VLDSAAEKKW QVTAINVGNI N NDKKDETY ...文字列:
NSIQIGGLFP RGADQEYSAF RVGMVQFSTS EFRLTPHIDN LEVANSFAVT NAFCSQFSRG VYAIFGFYDK KSVNTITSFC GTLHVSFIT PSFPTDGTHP FVIQMRPDLK GALLSLIEYY QWDKFAYLYD SDRGLSTLQA VLDSAAEKKW QVTAINVGNI N NDKKDETY RSLFQDLELK KERRVILDCE RDKVNDIVDQ VITIGKHVKG YHYIIANLGF TDGDLLKIQF GGAEVSGFQI VD YDDSLVS KFIERWSTLE EKEYPGAHTA TIKYTSALTY DAVQVMTEAF RNLRKQRIEI SRRGNAGDCL ANPAVPWGQG VEI ERALKQ VQVEGLSGNI KFDQNGKRIN YTINIMELKT NGPRKIGYWS EVDKMVLTED DTSGLEQKTV VVTTILESPY VMMK KNHEM LEGNERYEGY CVDLAAEIAK HCGFKYKLTI VGDGKYGARD ADTKIWNGMV GELVYGKADI AIAPLTITLV REEVI DFSK PFMSLGISIM IKKPQKSKPG VFSFLDPLAY EIWMCIVFAY IGVSVVLFLV SRFSPYEWHT EEFEDGRETQ SSESTN EFG IFNSLWFSLG AFMQQGCDIS PRSLSGRIVG GVWWFFTLII ISSYTANLAA FLTVERMVSP IESAEDLSKQ TEIAYGT LD SGSTKEFFRR SKIAVFDKMW TYMRSAEPSV FVRTTAEGVA RVRKSKGKYA YLLESTMNEY IEQRKPCDTM KVGGNLDS K GYGIATPKGS SLGTPVNLAV LKLSEQGVLD KLKNKWWYDK GECGAKDSGS KEKTSALSLS NVAGVFYILV GGLGLAMLV ALIEFCYKSR A

UniProtKB: Glutamate receptor 2

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分子 #2: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit

分子名称: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 23.008461 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: LFDRGVQMLL TTVGAFAAFS LMTIAVGTDY WLYSRGVCKT KSVSENETSK KNEEVMTHSG LWRTCCLEGN FKGLCKQIDH FPEDADYEA DTAEYFLRAV RASSIFPILS VILLFMGGLC IAASEFYKTR HNIILSAGIF FVSAGLSNII GIIVYISANA G DPSKSDSK ...文字列:
LFDRGVQMLL TTVGAFAAFS LMTIAVGTDY WLYSRGVCKT KSVSENETSK KNEEVMTHSG LWRTCCLEGN FKGLCKQIDH FPEDADYEA DTAEYFLRAV RASSIFPILS VILLFMGGLC IAASEFYKTR HNIILSAGIF FVSAGLSNII GIIVYISANA G DPSKSDSK KNSYSYGWSF YFGALSFIIA EMVGVLAVHM FIDRHKQLTG

UniProtKB: Voltage-dependent calcium channel gamma-2 subunit

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分子 #3: Memantine

分子名称: Memantine / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: 377
分子量理論値: 179.302 Da
Chemical component information

ChemComp-377:
Memantine

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分子 #4: GLUTAMIC ACID

分子名称: GLUTAMIC ACID / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: GLU
分子量理論値: 147.129 Da
Chemical component information

ChemComp-GLU:
GLUTAMIC ACID

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分子 #5: CYCLOTHIAZIDE

分子名称: CYCLOTHIAZIDE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: CYZ
分子量理論値: 389.878 Da
Chemical component information

ChemComp-CYZ:
CYCLOTHIAZIDE

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4 mg/mL
緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: ab initio
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 36557
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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