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万見
- EMDB-46828: Cannabinoid receptor 1-Gi complex with novel ligand -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-46828
タイトルCannabinoid receptor 1-Gi complex with novel ligand
マップデータ
試料
  • 複合体: Signaling complex of the cannabinoid receptor 1 bound to Gi
    • タンパク質・ペプチド: Cannabinoid receptor 1
  • リガンド: methyl (2R)-2-({(1M)-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carbonyl}amino)-2-(thiophen-2-yl)propanoate
キーワードGPCR / G protein / Gi / cannabinoid receptor / CB1 / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


cannabinoid signaling pathway / regulation of penile erection / negative regulation of dopamine secretion / retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid / cannabinoid receptor activity / negative regulation of mast cell activation / negative regulation of fatty acid beta-oxidation / negative regulation of serotonin secretion / positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus / regulation of feeding behavior ...cannabinoid signaling pathway / regulation of penile erection / negative regulation of dopamine secretion / retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid / cannabinoid receptor activity / negative regulation of mast cell activation / negative regulation of fatty acid beta-oxidation / negative regulation of serotonin secretion / positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus / regulation of feeding behavior / regulation of presynaptic cytosolic calcium ion concentration / negative regulation of action potential / positive regulation of blood pressure / positive regulation of fever generation / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / axonal fasciculation / regulation of metabolic process / regulation of synaptic transmission, GABAergic / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / maternal process involved in female pregnancy / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / negative regulation of blood pressure / response to nutrient / regulation of insulin secretion / GABA-ergic synapse / response to nicotine / response to cocaine / G protein-coupled receptor activity / positive regulation of neuron projection development / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / memory / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / glucose homeostasis / actin cytoskeleton / presynaptic membrane / growth cone / G alpha (i) signalling events / spermatogenesis / response to lipopolysaccharide / response to ethanol / mitochondrial outer membrane / positive regulation of apoptotic process / membrane raft / glutamatergic synapse / identical protein binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Cannabinoid receptor type 1 / Cannabinoid receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Cannabinoid receptor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.35 Å
データ登録者Tummino TA / Iliopoulos-Tsoutsouvas C / Braz JM / O'Brien ES / Krishna Kumar K / Makriyannis M / Basbaum AI / Shoichet BK
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA)HR0011-19-2-0020 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Virtual library docking for cannabinoid-1 receptor agonists with reduced side effects.
著者: Tia A Tummino / Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas / Joao M Braz / Evan S O'Brien / Reed M Stein / Veronica Craik / Ngan K Tran / Suthakar Ganapathy / Fangyu Liu / Yuki Shiimura / Fei Tong / ...著者: Tia A Tummino / Christos Iliopoulos-Tsoutsouvas / Joao M Braz / Evan S O'Brien / Reed M Stein / Veronica Craik / Ngan K Tran / Suthakar Ganapathy / Fangyu Liu / Yuki Shiimura / Fei Tong / Thanh C Ho / Dmytro S Radchenko / Yurii S Moroz / Sian Rodriguez Rosado / Karnika Bhardwaj / Jorge Benitez / Yongfeng Liu / Herthana Kandasamy / Claire Normand / Meriem Semache / Laurent Sabbagh / Isabella Glenn / John J Irwin / Kaavya Krishna Kumar / Alexandros Makriyannis / Allan I Basbaum / Brian K Shoichet /
要旨: Virtual library docking can reveal unexpected chemotypes that complement the structures of biological targets. Seeking agonists for the cannabinoid-1 receptor (CB1R), we dock 74 million tangible ...Virtual library docking can reveal unexpected chemotypes that complement the structures of biological targets. Seeking agonists for the cannabinoid-1 receptor (CB1R), we dock 74 million tangible molecules and prioritize 46 high ranking ones for de novo synthesis and testing. Nine are active by radioligand competition, a 20% hit-rate. Structure-based optimization of one of the most potent of these (K = 0.7 µM) leads to '1350, a 0.95 nM ligand and a full CB1R agonist of G signaling. A cryo-EM structure of '1350 in complex with CB1R-G confirms its predicted docked pose. The lead agonist is strongly analgesic in male mice, with a 2-20-fold therapeutic window over hypolocomotion, sedation, and catalepsy and no observable conditioned place preference. These findings suggest that unique cannabinoid chemotypes may disentangle characteristic cannabinoid side-effects from analgesia, supporting the further development of cannabinoids as pain therapeutics.
履歴
登録2024年9月2日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月30日-
マップ公開2025年4月30日-
更新2025年5月7日-
現状2025年5月7日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_46828.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_46828.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.85 Å/pix.
x 320 pix.
= 272.672 Å		0.85 Å/pix.
x 320 pix.
= 272.672 Å		0.85 Å/pix.
x 320 pix.
= 272.672 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

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画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8521 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.582
最小 - 最大-5.499356 - 5.338245
平均 (標準偏差)-0.002069491 (±0.047273967)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 272.672 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_46828_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_46828_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_46828_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Signaling complex of the cannabinoid receptor 1 bound to Gi

全体名称: Signaling complex of the cannabinoid receptor 1 bound to Gi
要素
  • 複合体: Signaling complex of the cannabinoid receptor 1 bound to Gi
    • タンパク質・ペプチド: Cannabinoid receptor 1
  • リガンド: methyl (2R)-2-({(1M)-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carbonyl}amino)-2-(thiophen-2-yl)propanoate

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超分子 #1: Signaling complex of the cannabinoid receptor 1 bound to Gi

超分子名称: Signaling complex of the cannabinoid receptor 1 bound to Gi
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Cannabinoid receptor 1

分子名称: Cannabinoid receptor 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 55.678535 KDa
組換発現生物種: Spodoptera aff. frugiperda 1 BOLD-2017 (蝶・蛾)
配列文字列: DYKDDDDAMK SILDGLADTT FRTITTDLLY VGSNDIQYED IKGDMASKLG YFPQKFPLTS FRGSPFQEKM TAGDNPQLVP ADQVNITEF YNKSLSENLY FQGSFKENEE NIQCGENFMD IECFMVLNPS QQLAIAVLSL TLGTFTVLEN LLVLCVILHS R SLRCRPSY ...文字列:
DYKDDDDAMK SILDGLADTT FRTITTDLLY VGSNDIQYED IKGDMASKLG YFPQKFPLTS FRGSPFQEKM TAGDNPQLVP ADQVNITEF YNKSLSENLY FQGSFKENEE NIQCGENFMD IECFMVLNPS QQLAIAVLSL TLGTFTVLEN LLVLCVILHS R SLRCRPSY HFIGSLAVAD LLGSVIFVYS FIDFHVFHRK DSRNVFLFKL GGVTASFTAS VGSLFLTAID RYISIHRPLA YK RIVTRPK AVVAFCLMWT IAIVIAVLPL LGWNCEKLQS VCSDIFPHID ETYLMFWIGV TSVLLLFIVY AYMYILWKAH SHA VRMIQR GTQKSIIIHT SEDGKVQVTR PDQARMDIRL AKTLVLILVV LIICWGPLLA IMVYDVFGKM NKLIKTVFAF CSML CLLNS TVNPIIYALR SKDLRHAFRS MFPSCEGTAQ PLDNSMGDSD CLHKHANNAA SVHRAAESCI KSTVKIAKVT MSVST DTSA EALGSHHHHH H

UniProtKB: Cannabinoid receptor 1

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分子 #2: methyl (2R)-2-({(1M)-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-py...

分子名称: methyl (2R)-2-({(1M)-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carbonyl}amino)-2-(thiophen-2-yl)propanoate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: YVF
分子量理論値: 437.435 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 56.6 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6n4b

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.35 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 465411
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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